Epidemiología e Inmunología

Autoras:

Yulieth Ocanto. Estudiante de Biología. UPEL-IPB

Genesis Rojas. Estudiante de Biología. UPEL-IPB

BIENVENIDOS!

En este espacio web se encuentran temas relacionados con la Epidemiología e Inmunología así como algunas patologías las cuales son de gran interés para todo tipo de público, y más aun a los atraídos por las ciencias biológicas. Así pues, la información presentada tiene además un sentido didáctico
para mayor comprensión de la misma.

EPIDEMIOLOGIA

Términos básicos

Epidemia

Una epidemia es una enfermedad que se propaga durante un cierto periodo de tiempo en una zona geográfica determinada y que afecta simultáneamente a muchas personas. Se trata de una noción utilizada por la salud comunitaria para hacer referencia al hecho de que la enfermedad llega a una cantidad de gente superior a la esperada.

Endemia

Es una enfermedad localizada en un lugar geográfico muy determinado y con un alto número de personas afectadas. Es un proceso patológico que se mantiene a lo largo de mucho tiempo en una población o zona geográfica.

Brote

El incremento significativamente elevado de casos en relación a los valores esperados. La simple agregación de casos de una enfermedad en un territorio y en un tiempo comprendido entre el mínimo y el máximo del período de incubación o de latencia, podrá ser considerada, asimismo, indicativa.

Huésped

El huésped susceptible es el individuo sano en el cual se puede desarrollar la enfermedad transmisible.

Infección

Es la invasión o colonización del organismo por parte de microorganismos patógenos lo cual puede producir o no daño al huésped.

Infectividad

Capacidad de penetración y multiplicación en el huésped, se cuantifica mediante la proporción de individuos que presentan cambios serológicos, tengan o no síntomas.

Es la capacidad del germen de instalarse y multiplicarse en el organismo, produciendo, o no, la enfermedad. Existe una dosis infectante mínima para que se produzca la entrada e instalación en el organismo.

Patogenicidad

Es la capacidad de que se provoque la enfermedad en los infectados, y depende del número de agentes que entran, de su virulencia, de la capacidad de penetrar, multiplicarse e invadir y, sobre todo, de la mayor o menor susceptibilidad del huésped.

Virulencia

Expresa la capacidad de producir una enfermedad de mayor o menor gravedad.

Contaminación

Presencia de un agente infeccioso sobre una superficie corporal, así como sobre o en los vestidos, ropa de cama, juguetes, instrumentos quirúrgicos o apósitos, u otros artículos o sustancias inanimadas, incluidas el agua, la leche y los alimentos.

Estudios Epidemiológicos

Los estudios epidemiológicos clásicamente se dividen en experimentales y no experimentales. En los estudios experimentales se produce una manipulación de una exposición determinada en un grupo de individuos que se compara con otro grupo en el que no se intervino, o al que se expone a otra intervención. Cuando el experimento no es posible se diseñan estudios no experimentales que simulan de alguna forma el experimento que no se ha podido realizar

Estudios descriptivos

Estos estudios describen la frecuencia y las características más importantes de un problema de salud. Los datos proporcionados por estos estudios son esenciales para los administradores sanitarios así como para los epidemiólogos y los clínicos

Los principales tipos de estudios descriptivos son: los estudios ecológicos, los estudios de series de casos y los transversales o de prevalencia.

Estudios ecológicos: estos estudios no utilizan la información del individuo de una forma aislada sino que utilizan datos agregados de toda la población. Describen la enfermedad en la población en relación a variables de interés como puede ser la edad, la utilización de servicios, el consumo de alimentos.

Series de casos: estos estudios describen la experiencia de un paciente o un grupo de pacientes con un diagnóstico similar. En estos estudios frecuentemente se describe una característica de una enfermedad o de un paciente, que sirven para generar nuevas hipótesis.

Estudios transversales: este tipo de estudios denominados también de prevalencia, estudian simultáneamente la exposición y la enfermedad en una población bien definida en un momento determinado.

Estudios analíticos

Estudio de casos y controles: Este tipo de estudio identifica a personas con una enfermedad (u otra variable de interés) que estudiemos y los compara con un grupo control apropiado que no tenga la enfermedad.

Estudio de cohortes (o de seguimiento): En este tipo de estudio los individuos son identificados en función de la presencia o ausencia de exposición a un determinado factor.

Estudios experimentales

En los estudios experimentales el investigador manipula las condiciones de la investigación. Este tipo de estudios se utilizan para evaluar la eficacia de diferentes terapias, de actividades preventivas o para la evaluación de actividades de planificación y programación sanitarias.

Ensayo clínico: Es el estudio experimental más frecuente. Los sujetos son pacientes y evalúa uno o más tratamientos para una enfermedad o proceso

Ensayos de campo: Tratan con sujetos que aún no han adquirido la enfermedad o con aquéllos que estén en riesgo de adquirirla y estudian factores preventivos de enfermedades como pueden ser la administración de vacunas o el seguimiento de dietas.

Ensayos comunitarios: Incluyen intervenciones sobre bases comunitarias amplias. Este tipo de diseños suelen ser cuasi-experimentales (existe manipulación pero no aleatorización), en los que una o varias comunidades recibirán la intervención, mientras que otras servirán como control.

Reseña histórica de la epidemiología

Desde que el ser humano existe, y comenzó a interesarse por los temas de salud, y por evidenciar infecciones que existían, surge la epidemiología, así pues, la transformación de la epidemiología en una ciencia ha tomado varios siglos, y puede decirse que es una ciencia joven. Todavía en 1928, el epidemiólogo inglés Clifford Allchin Gill, señalaba que la disciplina, a pesar de su antiguo linaje, se encontraba en la in, y que en vano podían buscarse sus libros de texto; dudaba incluso que los problemas abordados por ella estuviesen claramente comprendidos por los propios epidemiólogos. Como muestra, afirmaba que los escasos logros obtenidos por la disciplina en los últimos 50 años no le permitían reclamar un lugar entre las ciencias exactas; que apenas si tenía alguna literatura especializada décadas después, el panorama descrito por Gill parece diferente, y actualmente ningún avance médico sería completo sin la participación de la Ebers, que menciona unas fiebres pestilentes -probablemente malaria- que asolaron a la población de las márgenes del Nilo alrededor del año 2000 a.C., es probablemente el texto en el que se hace la más antigua referencia a un padecimiento colectivo . La aparición periódica de plagas y pestilencias en la prehistoria es indiscutible. En Egipto, hace 3 000 años, se vereaba a una diosa de la peste llamada Sekmeth, y existen momias de entre dos mil y tres mil años de antigüedad que muestran afecciones dérmicas sugerentes de viruela y lepra. Dado que la momificación estaba reservada a los personajes más importantes del antiguo Egipto, quienes se mantenían relativamente apartados del pueblo-, no sería extraño que este tipo de afecciones fuera mucho más frecuente entre la población general.

Ademas, la aparición de plagas a lo largo de la historia también fue registrada en la mayor parte de los libros sagrados, en especial en la Biblia, el Talmud y el Corán, que adicionalmente contienen las primeras normas para prevenir las enfermedades contagiosas. Aunque la noción de balance entre el hombre y su ambiente como sinónimo de salud persistió por muchos siglos, con el colapso de la civilización clásica el Occidente retornó a las concepciones mágico-religiosas que caracterizaron a las primeras civilizaciones.

Con ello, la creencia en el contagio como fuente de enfermedad, común a casi todos los pueblos antiguos, paulatinamente fue subsumida por una imagen en donde la enfermedad y la salud significaban el castigo y el perdón divinos, y las explicaciones sobre la causa de los padecimientos colectivos estuvieron prácticamente ausentes en los escritos médicos elaborados entre los siglos III y XV (es decir, durante el periodo en el que la Iglesia Católica gozó de una hegemonía casi absoluta en el terreno de las ciencias).Durante el reinado del emperador Justiniano, entre los siglos V y VI d.c., la terrible plaga que azotó al mundo ya recibió el nombre griego de "epidemia". No se sabe exactamente desde cuándo el término epidémico se usa para referirse a la presentación de un número inesperado de casos de enfermedad, pero no hay duda de que el término fue utilizado desde la baja Edad Media para describir el comportamiento de las infecciones que de cuando en cuando devastaban a las poblaciones.La larga historia de epidemias infecciosas que azotaron al mundo antiguo y medieval fue determinando una identificación casi natural entre los conceptos de epidemia, infección y contagio hasta que, según Winslow, la aparición de la pandemia de peste bubónica o peste negra que azotó a Europa durante el siglo XIV (de la cual se dice que diariamente morían 10 mil personas), finalmente condujo a la aceptación universal -aunque todavía en el ámbito popular de la doctrina del contagio.

Treinta y cuatro años después de Fracastoro, en 1580, el médico francés Guillaume de Baillou (1538-1616) publicó el libro Epidemiorum ("sobre las epidemias") conteniendo una relación completa de las epidemias de sarampión, difteria y peste bubónica aparecidas en Europa entre 1570 y 1579, sus características y modos de propagación.

En castellano, la primera referencia al término epidemiología, según Nájera se encuentra en el libro que con tal título publicó Quinto Tiberio Angelerio, en Madrid, en 1598. Los términos epidémico y endémico fueron incorporados al idioma apenas unos años más tarde, hacia 1606. En aquella época, endémico significaba simplemente la residencia permanente de alguien en un lugar. Epidémico, en cambio, se denominaba a aquel que temporalmente residía en un lugar en donde era extranjero. Desde mucho antes, empero, el Occidente medieval había llevado a cabo actividades colectivas que podrían calificarse como epidemiológicas en el sentido actual del término. La Iglesia ejecutó durante muchos siglos acciones de control sanitario destinadas a mantener lejos del cuerpo social las enfermedades que viajaban con los ejércitos y el comercio, y tempranamente aparecieron prácticas sanitarias que basaban su fuerza en los resultados del aislamiento y la cuarentena. Del siglo XIV al XVII estas acciones se generalizaron en toda Europa y paulatinamente se incorporaron a la esfera médica.

Te invitamos a que veas este vídeo sobre la historia de la epidemiología. (Tomado de www.youtube.com)

Etapas

Primera etapa

Epidemiologia como ciencia de las grandes epidemias producidas por las enfermedades infecciosas (hasta 1930)

Segunda etapa

Estudios de las enfermedades de masa (1930- 1960)

Tercera etapa

Epidemiologia ambiental, social orientada hacia el individuo sano, organización y evaluación de los servicios de salud (1960 en adelante)

Clasificación

Ensayo clínico controlado aleatorio

Es un estudio prospectivo que intenta comparar el efecto y el valor de una o más intervenciones en seres humanos con una condición médica. Por lo tanto la intervención se realiza sobre un grupo de individuos que padecen una enfermedad y mediante un proceso al azar se decide quienes constituirán el grupo de control, recibiendo otra o ninguna intervención.

La validez de este estudio radica fundamentalmente en que el proceso aleatorio haga los grupos comparables en las variables más relevantes con relación al problema a estudiar.

El ensayo clínico controlado es el único diseño de investigación capaz de comprobar hipótesis causales. Además permite caracterizar la naturaleza profiláctica o terapéutica de diferentes intervenciones médicas y cuantificar la aparición de efectos colaterales indeseados

Prueba de campo (Field Trial)

Tratan con sujetos que aún no han adquirido la enfermedad o con aquéllos que estén en riesgo de adquirirla y estudian factores preventivos de enfermedades como pueden ser la administración de vacunas o el seguimiento de dietas.

A diferencia de los ensayos clínicos, que generalmente se diseñan con participación de sujetos enfermos, en estos se estudia población sana, pero que la suponemos expuesta a un riesgo. La recolección de la información se realiza en la comunidad misma, no en instituciones cerradas como los hospitales y se estudia la gente en la comunidad, en su ambiente epidemiológico natura

Esta metodología también permite probar o evaluar intervenciones sin tener que buscar necesariamente enfermedades como evento final, sino otras evidencias de ésta.

Quasiexperimentos o ensayos comunitarios o de intervención

Estos estudios se conocen habitualmente como ensayos comunitarios o de intervención. Son parte de los estudios experimentales porque se emplean para probar una hipótesis y se diseñan considerando un grupo experimental y uno de control. La diferencia radica en que el grupo de intervención y control no son individuos elegidos por azar sino comunidades completas (existe manipulación no aleatoria).

Conceptos de Epidemiologia

Según la organización mundial de la salud(OMS), la epidemiología es el estudio de la distribución y los determinantes de estados o eventos (en particular de enfermedades) relacionados con la salud y la aplicación de esos estudios al control de enfermedades y otros problemas de salud.

La palabra Epidemiología proviene del griego: epi: sobre; demos: pueblo; logos: tratado. Desde este punto de vista etimológico, podemos decir que la epidemiología es el “Tratado de lo relacionado sobre los pueblos”. De esta forma se está subrayando su carácter comunitario y no individual.

La Asociación Epidemiológica Internacional la define como: “El estudio de los factores que determinan la frecuencia y distribución de enfermedades en las poblaciones humanas”. Es un razonamiento y un método aplicados a la descripción de los fenómenos de salud, a la explicación de su etiología y a la búsqueda de los métodos de intervención más eficaces.

Epidemiologia como Ciencia

De ser una ciencia considerada en sus inicios como la “ciencia de las grandes epidemias” centra su interés por las interacciones entre la población humana y los numerosos factores exógenos y endógenos, ligados a su salud. La salud como un proceso dinámico de adaptación y desadaptación de nuestro cuerpo biológico a su entorno interno y externo, físico químico, biológico y social.

POLÍTICAS DE SALUD COMUNITARIA

Sistemas de salud en estudio epidemiológicos

La relación de la epidemiología con la salud pública es muy antigua, debido a que ambas disciplinas tienen un común denominador: la prevención. Como hemos señalado, al momento de definirla, la epidemiología es la ciencia que estudia las causas de la propagación de los problemas de salud en poblaciones humanas con la finalidad de prevenir su aparición y/o controlar su difusión.
De otro lado, la salud pública, según Last1, “Es la combinación de ciencias, habilidades y principios que se dirigen a mantener y mejorar la salud de toda la población a través de acciones colectivas o sociales”. Entre estas últimas, están el control y la prevención.

El conocimiento de los procesos causales que originan, difunden y mantienen los problemas de salud en poblaciones humanas, es esencial para que la salud pública pueda desarrollar servicios, programas y acciones urgentes enrespuesta a las necesidades y problemas de las poblaciones.

La epidemiología contribuye con la salud pública aportando las bases teóricas de sus enfoques y proporcionando conocimientos para la toma de decisiones.

En relación a lo primero, en el momento actual hay por lo menos dos enfoques de prevención en salud pública: uno es el enfoque de alto riesgo y el otro es el enfoque poblacional.

Sistemas de información sanitaria

Estos sistemas buscan identificar factores de riesgo; el enfoque poblacional, en cambio, se nutre de estudio epidemiológicos que centran su atención en la población general y no sólo en los grupos de alto riesgo, y que prestan mayor atención al “contexto social, cultural y medioambiental”.

Pero además de esto, la epidemiología ha desarrollado procedimientos que son de gran ayuda para la toma de decisiones. Los más importantes son

• Sistemas de información

• La vigilancia epidemiológica

• Modelos explicativos

• Diseños de investigación

La utilidad de la epidemiología para la salud pública ha sido reafirmada a raíz de la definición de las funciones esenciales de la salud pública, entendidas como el “conjunto de actuaciones que deben ser realizadas con fines concretos, necesarios para la obtención del objetivo central, que es asimismo la finalidad de la salud pública, es decir, mejorar la salud de las poblaciones”; cuando estas funciones son además de carácter “fundamental e incluso indispensable para la realización de los objetivos y para la caracterización de la salud pública como tal” devienen en funciones esenciales de la salud pública.

El sistema de información sanitaria debe evolucionar desde los tradicionales modelos de explotación de datos independientes y descriptivos a un sistema que permita tratar la información de forma integrada y que, por lo tanto, genere conocimiento, de modo que el Sistema Nacional de Salud pueda posicionarse ventajosamente para dar respuesta a las exigencias de la sociedad a la que sirve y sortear las amenazas que limitan su correcto desarrollo. Debe dar un servicio eficaz a las Comunidades Autónomas para la gestión de los servicios sanitarios y lograr el reconocimiento de todos los sectores que integran el Sistema Nacional de Salud y de la propia sociedad.

El sistema de Información Sanitaria tiene que responder a las necesidades de los siguientes colectivos:

Autoridades sanitarias: la información favorecerá el desarrollo de políticas y la toma de decisiones, dándoles información actualizada y comparativa de la situación y evolución del Sistema Nacional de Salud.

Profesionales: la información irá dirigida a mejorar sus conocimientos y aptitudes clínicas.

Ciudadanos: la información colaborará a mejorar el auto cuidado y la utilización de los servicios sanitarios y el conocimiento del funcionamiento correcto.

Organizaciones y asociaciones en el ámbito sanitario: información cuya finalidad sea promover la participación de la sociedad civil en el Sistema Nacional de Salud.

El Sistema de Información es, por lo tanto, uno de los elementos clave para hacer frente a los retos presentes y futuros derivados de nuestra realidad organizativa y de las demandas que plantean los tres grandes actores que integran el Sistema Sanitario. En primer término, los ciudadanos, que se encuentran más y mejor informados y, por lo tanto, se muestran más exigentes respecto al cuidado de la salud lo que, además, conlleva una mayor demanda de servicios y un gasto creciente. En segundo lugar, los profesionales, cada vez más concienciados en la gestión y en la calidad de los servicios prestados. Por último, las administraciones sanitarias que, en una situación de recursos limitados, deben buscar la eficiencia y la calidad en su objetivo de lograr un buen nivel de salud, dando simultáneamente respuesta a las expectativas de los ciudadanos y profesionales.

Atención primaria de salud

Según la OMS, la atención primaria de salud es la asistencia sanitaria esencial accesible a todos los individuos y familias de la comunidad a través de medios aceptables para ellos, con su plena participación y a un costo asequible para la comunidad y el país. Es el núcleo del sistema de salud del país y forma parte integral del desarrollo socioeconómico general de la comunidad.

Centros de orientación familiar

Es un servicio especializado en la atención integral a los problemas familiares en todas sus dimensiones. Todo consejo orientador, asistencia y actividad sí inspiran desde la antropología cristiana.

Según la universidad pontifica bolivariana, es un Centro Especializado de Orientación y acompañamiento a la Familia y la Pareja, que favorece la consolidación de proyectos de encuentro y convivencia saludables, a través de un acompañamiento integral permanente con procesos de terapia Familiar y de pareja, orientación espiritual, jurídica, salud sexual y reproductiva, Capacitación y educación a grupos, sustentados en la investigación y búsqueda de la verdad , desde los valores del Humanismo Cristiano.

Criterios de medidas epidemiológicas

Criterios diagnósticos: síntomas, signos y pruebas complementarias.

Incidencia: mide la velocidad a la que se producen casos nuevos durante un periodo determinado en una población especifica.

Prevalencia: es la frecuencia de casos de enfermedad en una población y en un momento dado.

Propiedades de los factores de riesgo

Es toda variable relacionada estadísticamente con el acontecimiento estudiado.

Factor causal: un factor es la causa de una enfermedad cuando una modificación de su frecuencia (o de su medida si se puede medir) ocasiona una modificación de la frecuencia de esa enfermedad.

En función del tiempo que tarde en producir las consecuencias tras la exposición a los factores de riesgo, podemos clasificar los factores de riesgo en:

Instantáneos: son aquellos que tras la exposición al factor de riesgo, los efectos se producen de forma inmediata. Por ejemplo, los traumatismos o los accidentes.

Temporales: son aquellos que precisan de la exposición durante un espacio de tiempo, o bien reunirse unas determinadas condiciones para que se produzcan los efectos. Por ejemplo, la exposición al frío favorece la predisposición del organismo a padecer enfermedades como la gripe o el resfriado.

Continuos: son aquellos que su presencia de forma permanente condiciona a la larga la aparición de un efecto. Por ejemplo, la presencia de una hipertensión arterial de forma mantenida condiciona a la larga una mayor predisposición a padecer enfermedades cardiovasculares.

Dependiendo de la naturaleza de los factores de riesgo, estos pueden ser:

De origen externo: son todos los factores de riesgo proceden del exterior del organismo. Pueden ser de origen físico, químico, biológico o social.

De origen interno: los factores constitucionales (hipertensión, hipercolesterolemia, entre otros) y los psicológicos desempeñan un papel trascendental

Estudio de cohorte

Determinan la ocurrencia de un evento especifico en un grupo de individuos inicialmente libres del evento o de la enfermedad en estudio.

Estudio de casos

Son de máxima utilidad para el estudio de enfermedades de baja frecuencia poblacional y entregan como medida epidemiológica especifica un estimador de riesgo, denominado razón de oportunidad.

Estudio de Screening

Constituyen una forma relativamente nueva de obtener conocimiento médico. En contraste con el tradicional modo de investigación y tratamiento que estaba guiado por la sospecha de que alguien podía tener una enfermedad ya sea porque presentaba síntomas o porque tenía una historia familiar de la enfermedad, el propósito inmediato del screening es buscar la enfermedad en ausencia de síntomas, en otras palabras es tratar de encontrar la enfermedad en alguien que no se piensa que la tenga; es poder considerar como enfermos o sanos a quienes posean o no una enfermedad pre clínica.

Profilaxis de enfermedades infecciosas

Profilaxis en medicina se define al conjunto de medidas que se toman para proteger al hombre de las enfermedades infecciosas, para limitar su propagación o por lo menos disminuir su virulencia.

La profilaxis es un capítulo importante de la medicina preventiva que requiere para ser eficaz del conocimiento de la etiología así como de factores desencadenantes o favorecedoras de la misma.

La profilaxis de las enfermedades transmisibles comprende dos tipos de medidas:

De carácter general comunes a todas ellas pero empleadas de forma discriminativa según las características epidemiológicas de cada enfermedad como detección del foco, portadores, personal de contacto, aislamientos, declaración y técnicas de saneamiento.

Específicas por medio de tres procedimientos:

- Inducción a la inmunidad activa adquirida mediante vacunas.

- Transmisión de la inmunidad pasiva artificial por medio de sueros.

- Quimioprofilaxis: que supone la administración de fármacos que impiden toda actuación del germen sobre el individuo sano.

La profilaxis está indicada para prevenir las enfermedades en un determinado periodo de tiempo.

Vigilancia Epidemiológica

Es la recolección sistemática, continua, oportuna y confiable de información relevante y necesaria sobre algunas condiciones de salud de la población.

Indicadores de salud en la comunidad

Los indicadores son variables que intentan medir u objetivar en forma cuantitativa o cualitativa, sucesos colectivos(especialmente sucesos biodemográficos) para así, poder respaldar acciones políticas, evaluar logros y metas.

La OMS los ha definido como "variables que sirven para medir los cambios"

Indicadores de Política Sanitaria: ejemplo de éste tipo de indicadores lo constituye la asignación de recursos, expresada como la proporción del producto nacional bruto invertido en actividades relacionadas con servicios de salud

Indicadores Sociales y económicos: se pueden mencionar la tasa de crecimiento de la población, su producto geográfico bruto, la tasa de alfabetismo de adultos, indicadores de las condiciones de vivienda, de pobreza, de disponibilidad de alimentos.

Indicadores de prestación de Salud (de actividad): por ejemplo, la disponibilidad de servicios, su accesibilidad (en términos de recursos materiales), indicadores de calidad de la asistencia, indicadores de cobertura.

Indicadores del Estado de Salud (Mortalidad, natalidad, morbilidad, calidad de vida).

Ambiente- Tipos

Físico: representado por las características geográficas y climatológicas de la zona, las condiciones del aire, del agua etc. Que pueden ser generales dicha zona o región o limitarse a la habitación, escuela, lugares de trabajo o de recreo, entre otros, como ruido, calor, vibraciones.

Biológico: compuesto por la flora y fauna del lugar en estudio, pueden actuar como huéspedes definitivos o intermediantés, o enfermar y contaminar otros animales y al hombre, como virus, bacterias, hongos y parásitos.

Social: puede limitarse al núcleo familiar, de trabajo o estudio, o extenderse a todos los habitantes de una zona. Del medio social se estudia su economía, nivel cultural, organización social, política, religión, movimientos migratorios, hacinamiento, organización sanitaria.

CADENA EPIDEMIOLOGICA

Primer eslabón: agente causal

Es un factor cuya presencia, presencia excesiva o relativa ausencia es esencial para la ocurrencia de la enfermedad. Puede ser biológico o no biológico (químicos o físicos). Los agentes biológicos que causan enfermedad humana se denominan patógenos.

En breves palabras, el primer eslabón de la cadena lo constituye el agente, que vive en el reservorio al que abandona a través de una puerta de salida para llegar a un huésped, éste debe tener una puerta de entrada y pasa a un nuevo huésped, el cual debe ser susceptible.

Agente biológico: bacterias o sus toxinas, virus, espiroquetas, rickettsias, parásitos animales (protozoarios y metazoos) y vegetales (hongos y levaduras) u otros, para enfermedad transmisibles.

Físicos: son los agentes causales inanimados (sol).

Químicos: son aquellas sustancias no vivas que representan un conjunto de agentes causales.

Segundo eslabón

Reservorio:

Es el hábitat natural del agente causal (biológico), donde vive, se multiplica y del que depende esencialmente para su subsistencia.

Tipos:

Animados –Humanos: Caso Clínico (enfermo), caso Sub clínico (no completan todos los signos y síntomas de la enfermedad). Portadores en período de incubación (no sabe que tiene el agente, pero si puede contagiar a otros), en convalecencia (en etapa de recuperación), sanos (lo tienen en el organismo pero a ello no les afecta), animales portadores de parásitos, no propios del humano.

Inanimados: suelo (hongos, protozoarios y esporas), agua (cólera).

Tercer eslabón

Puerta de Salida: vía respiratoria por secreción nasal o bucal, vía igestiva por heces, vía genito-Urinaria por semen, orina, secreción vaginal, todas las enfermedades de transmisión sexual, piel y mucosa por solución de continuidad (sangre).

Cuarto eslabón

Vías de Transmisión:

Es el canal por donde pasa la puerta de salida a la puerta de entrada. Pueden ser

directa con contacto físico como por ejemplo relaciones sexuales, sarna, beso y sin contacto físico como estornudo (mecanismo de Fliger), el cual lleva secreción (gotitas de Fliger) que pasando por el aire llegan a la puerta de entrada e indirecta ejemplo vehículos como instrumentos contaminados, alimentos, jeringas. Vectores biológicos (el M.O. hace parte del ciclo en el hospedero), mecánico (el M.O. se incorpora ya con su ciclo listo), y el aire.

Quinto eslabón

Puerta de Entrada: vía respiratoria al inhalar, vía digestiva al comer, piel y mucosa con solución de continuidad para que un agente desde la vía Génito-Urinaria penetre al hospedero debe ser por piel y mucosa siempre y cuando haya solución de continuidad (no indemne).

Sexto eslabón

Susceptibilidad: se emplea en enfermedades transmisibles. Un individuo susceptible es aquel que por no haber estado expuesto a un determinado agente patógeno, no posee defensas específicas para resistir el agente de sus dosis infectante, y si se pone en contacto con este mismo agente, tiene la probabilidad de enfermarse. La susceptibilidad se relaciona con: edad, sexo, estado nutritivo, y otros factores biológicos.

Resistencia: conjunto de mecanismos que algunas especies tienen para defenderse de la invasión o especies tienen para defenderse de la invasión o multiplicación de agentes patógenos, o contra los multiplicación de agentes patógenos, o contra los efectos nocivos que pueden causar los productos efectos nocivos que pueden causar los productos tóxicos, ya sea producidos por éstos o de otra tóxicos, ya sea producidos por éstos o de otra procedencia. (Resistencia del hombre a algunos procedencia.(resistencia del hombre a algunos microorganismos; resistencia de algunos microorganismos; resistencia de algunos microorganismos a antibióticos y quimioterápicos; microorganismos a antibióticos y quimioterápico; resistencia de algunos artrópodos a insecticidas).resistencia de algunos artrópodos a insecticidas).

Triada ecológica

Triada ecológica: son los factores ecológicos que condicionan la salud y la enfermedad.La enfermedad es el resultado de la interacción entre el agente agresor y el huésped susceptible en un medio ambiente propicio, que los pone en contacto mediante la existencia de mecanismos de producción, o transmisión.

El conocimiento de las características de estos elementos: agente huésped y medo ambiente, es fundamental para conocer mejor los problemas en observación y para establecer los sistemas de control mas convenientes

Huésped: es cualquier ser vivo que en circunstancias naturales permite la subsistencia o el alojamiento de un agente causal de la enfermedad, en el, hay que considerar los siguientes aspectos.

Agente: es todo poder, principio o sustancia capaz de actuar en el organismo y será nocivo si su presencia da comienzo a una enfermedad.

Ambiente: el medio ambiente es importante para la existencia de una determinada patología, ya que de el depende en gran parte la presencia o persistencia de distintas fuentes de infección o de producción de agentes estáticos.

Reservorio humano

El hecho que una enfermedad o grupo de enfermedades tenga al ser humano como reservorio es de gran importancia practica, ya que las medidas de control que se adoptan pueden circunscribirse al mismo ser humano.

Casos

Enfermo clínico: a aquel que presenta un cuadro reconocible, que puede ser típico o atípico, pero en todo caso llama la atención del individuo, la familia y el médico.

Enfermo sub clínico: es aquel que presenta síntomas mínimos, inespecíficos, de escasa o limitada duración. El diagnóstico sólo puede hacerse por confirmación de laboratorio. Las llamadas formas "ambulatorias" en clínica pueden caer en este grupo.

Infección inaparente: es aquella que se puede demostrar única y exclusivamente por exámenes de laboratorio, porque se aísla un germen patógeno y se demuestra un alza significativa de anticuerpos específicos. Esto quiere decir que ese germen aislado jugó un rol patógeno e indujo a una respuesta inmunitaria, en ausencia virtual de síntomas.

Portador sano

Se designa así a las personas que llevan un microbio (bacterias, virus u otros gérmenes) sin presentar signos de enfermedad y, en cambio, pueden ser fuente de contagio

Periodo de incubación

Es el intervalo de tiempo que transcurre entre la exposición a un agente infeccioso y la aparición del primer signo o síntoma de la enfermedad.

Convaleciente

Persona que se ha recuperado de los síntomas de una enfermedad infecciosa, pero todavía es capaz de transmitir patógenos a otros.

REFERENCIAS

-Salazar, A. (s/f).Glosario de terminología de vigilancia epidemiológica. MERCOSUR. [Documento en línea]. Disponible http://www.bvs.org.ar/pdf/vigilancia.pdf:. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

-Carvajal, D. (2011). Medidas preventivas contra la influenza. Gobierno del Estado de México. [Portal en línea]. Disponible: http://www.edomex.gob.mx/portal/page/portal/influenza/dudas/epidemina_pandemia. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

-Rada, G. (2007). Estudios experimentales. Universidad católica de Chile. [Documento en línea]. Disponible:http://escuela.med.puc.cl/recursos/recepidem/estExper02.htm. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

-Alarcón, J. (2012). Epidemiologia y salud pública. Sistemas de información. [Documento en línea]. Disponible: http://www.epiredperu.net/epired/cursos/epidemiologia_bas-mh/epibas_text11.pdf. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

INMUNOLOGÍA

Según Peña (2000), la inmunología es precisamente la ciencia que estudia los procesos moleculares y celulares implicados en la defensa de la integridad biológica del organismo a través de la identificación de las sustancias propias y la detección de las sustancias extrañas. Todo ello con el objetivo principal de destruir a los microorganismos patógenos y evitar así las infeccione. En su conjunto en la respuesta inmune participan:

-Moléculas, entre las que destacan las inmunoglobulinas (anticuerpos), las citocinas y sus receptores, el sistema de complemento, entre otras.

-Células inmunocompetentes, entre las que destacan linfocitos, monocitos, células dendríticas y otras.

-Órganos linfoides que es el sitio donde se agrupan las células inmunocompetentes y entre los que destacan los primarios como timo y médula ósea y los secundarios como ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios.

Según Lañez (1999), la inmunidad es un conjunto de mecanismos que un individuo posee para enfrentarse a la invasión de cualquier cuerpo extraño y para hacer frente a la aparición de tumores. Esta cualidad se adquiere antes del nacimiento y se madura y afianza en los primeros años de vida. En los vertebrados implica que los organismos diferencian lo propio de lo ajeno, es decir reconocen todos sus tipos celulares.

El Sistema Inmune es el responsable de conceder inmunidad. Este sistema, presente en invertebrados, alcanza su máxima complejidad en los primates y seres humanos. Es un sistema biológico complejo. Se encuentra distribuido por todos los órganos y fluidos vasculares e intersticiales, excepto el cerebro, concentrándose en órganos especializados como la médula ósea, el bazo, el timo y los nódulos linfáticos. Presenta componentes celulares: linfocitos, macrófagos y granulocitos y moléculas solubles: anticuerpos, linfocinas y el sistema del complemento. Es el responsable de conferir la inmunidad al actuar de forma coordinada todos sus componentes.

Las células y moléculas que participan en la defensa inmune llegan a la mayor parte de los tejidos por el torrente sanguíneo que pueden abandonar a través de las paredes de los capilares y al que pueden regresar por el sistema linfático.

Ramas de la Inmunología

Inmunidad humoral y celular: Pasteur demostró que la vacunación funcionaba pero desconocía el motivo de esto. El trabajo experimental de Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcionó la primera información sobre el mecanismo de inmunidad. Demostraron que el suero de animales inmunizados con anterioridad contra la difteria podía transferir el estado de inmunidad a animales no inmunizados. Gracias a este trabajo ganaron el premio nobel en medicina en 1901.

Años más tarde, varios científicos probaron durante la década siguiente que un componente activo del suero inmune podía neutralizar y precipitar toxinas y aglutinar bacterias. Este componente activo recibió nombres como antitoxina, precipitina y algutinina hasta que en 1930 Elvin Kabat demostró que la fracción de suero gamma (inmunoglobulinas) era la que generaba todas estas actividades. Las moléculas activas de esta fracción se llamaron anticuerpos.

Inmunología clásica: La inmunología clásica está incluida dentro de los campos de la epidemiología. Estudia la relación entre los sistemas corporales, patógenos e inmunidad. El escrito más antiguo que menciona la inmunidad se considera el referente a la plaga de Atenas en el 430 a. C. Tucídides notó que la gente que se había recobrado de un ataque previo de la enfermedad podía cuidar a los enfermos sin contraer la enfermedad por segunda vez. Muchas otras sociedades antiguas tienen referencias de este fenómeno, pero no fue hasta los siglos XIX y XX donde el concepto fue llevado a la teoría científica.

El estudio de los componentes celulares y moleculares que comprende el sistema inmunitario, incluyendo sus funciones e interacciones, es el tema central de la inmunología. El sistema inmunitario ha sido dividido en un más primitivo sistema inmunitario innato, y un sistema inmunitario adaptativo o adquirido de los vertebrados; éste último a su vez está dividido en sus componentes humorales y celulares.

La respuesta humoral (anticuerpos) es definida como la interacción entre los anticuerpos y los antígenos. Los anticuerpos son proteínas específicas liberadas de cierta clase de células inmunitarias (linfocitos B). Los antígenos son definidos como elementos que promueven la generación de anticuerpos. La inmunología trata de comprender las propiedades de estas dos entidades biológicas. Sin embargo, igualmente importante es la respuesta celular, que puede no solamente matar a las células infectadas, sino que también es crucial en el control de la respuesta de los anticuerpos. Se observa entonces que ambos sistemas son altamente interdependientes.

En el siglo XXI, la inmunología ha ampliado sus horizontes con las investigaciones desarrolladas en los nichos más especializados de la inmunología. Esto incluye la función inmunitaria de las células, órganos y sistemas normalmente no asociados con el sistema inmunitario, así como la función del sistema inmunitario fuera de los modelos clásicos de inmunidad.

Inmunología clínica: La inmunología clínica es el estudio de las enfermedades causadas por los trastornos del sistema inmunitario (fallo, acción anormal y crecimiento maligno de los elementos celulares del sistema). También involucra enfermedades de otros sistemas, donde las reacciones inmunitarias juegan un papel en los rasgos clínicos y patológicos.

Las enfermedades causadas por los trastornos del sistema inmunitario se dividen en dos amplias categorías:

-Inmunodeficiencia, en la cual partes del sistema inmunitario fallan en proveer una respuesta adecuada (p. ej. en el sida).

-Autoinmunidad, en la cual el sistema inmunitario ataca las células del propio organismo (p. ej. lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, (Púrpura Trombocitopénica Idiopática de origen autoinmune), enfermedad de Hashimoto y miastenia gravis).

Otros desórdenes del sistema inmunitario incluyen diferentes grados de hipersensibilidad, en los que el sistema responde inapropiadamente a componentes inofensivos (asma y otras alergias) o responde con excesiva intensidad.

La enfermedad más conocida que afecta al sistema inmunitario es el sida, causado por el VIH. El sida es una inmunodeficiencia caracterizada por la pérdida de células T CD4+ ("helper") y macrófagos, que son destruidos por el VIH.

Los inmunólogos clínicos también estudian las formas de prevenir el rechazo a trasplantes, en el cual el sistema inmunitario destruye los alógenos o xenógenos.

Inmunoterapia: El uso de los componentes del sistema inmunitario en el tratamiento a una enfermedad o trastornos conocido como inmunoterapia. La inmunoterapia se usa en el contexto del tratamiento de los cánceres junto con la quimioterapia (drogas) y la radioterapia (radiación). Sin embargo, la inmunoterapia se usa frecuentemente en los pacientes inmunosuprimidos (como los enfermos de sida) y las personas que sufren otras deficiencias inmunitarias y enfermedades autoinmunitarias.

Inmunología diagnóstica: detecta el virus a partir de diversas técnicas de diagnóstico. La especificidad del enlace entre antígeno y anticuerpo ha creado una herramienta excelente en la detección de las sustancias en una variedad de técnicas diagnósticas. Los anticuerpos específicos para determinado antígeno pueden ser conjugados con un radio-marcador, marcador fluorescente, o una enzima reveladora (por escala de color) y son usados como pruebas para detectarlo.

Inmunología evolutiva: El estudio del sistema inmunitario en especies extintas y vivientes es capaz de darnos una clave en la comprensión de la evolución de las especies y el sistema inmunitario.

Un desarrollo de complejidad del sistema inmunitario pueden ser visto desde la protección fagocítica simple de los organismos unicelulares, la circulación de los péptidos antimicrobianos en insectos y los órganos linfoides en vertebrados. Por supuesto, como muchas de las observaciones evolutivas, estas propiedades físicas son vistas frecuentemente a partir de la mirada antropocéntrica. Debe reconocerse que, cada organismo vivo hoy tiene un sistema inmunitario absolutamente capaz de protegerlo de las principales formas de daño.

Los insectos y otros artrópodos, que no poseen inmunidad adaptativa verdadera, muestran sistemas altamente evolucionados de inmunidad innata, y son protegidos adicionalmente del daño externo (y la exposición a patógenos) gracias a su cutícula.

La Inmunidad Innata o Natural

Es una línea de defensa que nos permite controlar, en la respuesta es rápida y local. Se adquiere por medios biológicos o de la madre. Es la inmunidad adquirida por medio de una inmunización activa deliberada o a consecuencia de una infección clínica o subclínica. El organismo generará anticuerpos que son específicos a un antígeno. Es perdurable y puede durar toda la vida. La inmunidad innata pasiva es aquella inmunidad adquirida por medio de la inmunización pasiva. Su duración es relativamente breve, dura unas cuantas semanas o meses. Permanece sólo hasta que los anticuerpos o linfocitos transferidos desaparecen. Un ejemplo de este tipo de inmunidad lo constituye la conferida al niño por el paso de anticuerpos maternos a través de la placenta.

Si el microorganismo consigue atravesar la barrera epitelial se pone en marcha la inmunidad innata. Los tipos de células que intervienen en esta clase de inmunidad son:

Los fagocitos: que en la sangre son los neutrófilos y en los tejidos los macrófagos. Se encargan de fagocitar a los agentes infecciosos que han logrado atravesar las superficies epiteliales. Los fagocitos son células capaces de rodear, engullir y digerir microorganismos y detritus celulares.

Las natural killer (NK) o asesinas naturales: son un tipo específico de leucocitos que son activados por interferones en respuesta a virus o por otras citocinas, como la IL-2. Su función es reconocer y lisar las células infectadas por virus o que son cancerosas. Detectan, mediante sus receptores de membrana, la ausencia o presencia del complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Si las células no presentan este tipo de complejo serán destruidas por las natural killer. La forma de destruir las células es uniéndose a ellas, creando unos poros en su membrana (gracias a la perforina) y por estos poros pasan las granzimas (enzimas que inducen la apoptosis en la célula).

La fagocitosis: es el proceso de ingestión de partículas de tamaño relativamente grande (bacterias o restos celulares) por células fagocíticas. El proceso se inicia con la unión de la partícula a la membrana plasmática del fagocito. Tras la unión, la membrana celular se extiende a lo largo de la superficie de la partícula, englobándola; se constituye así una vacuola denominada fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma, dando lugar al fagolisosoma, en cuyo interior es digerida la partícula por las enzimas hidrolíticas. Las células fagocíticas principales son los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos.

Los macrófagos: son los encargados de reconocer a los patógenos que circulan por los tejidos. Una vez lo hacen inducen una serie de respuestas que conllevan los siguientes pasos: la liberación de citocinas (actúan como modificadores de las respuestas biológicas), la ingestión y digestión del patógeno y la expresión de moléculas de superficie.

Existen otros tipos de factores que intervienen en la inmunidad innata, que son las proteínas de fase aguda y el sistema del complemento. Éste es un complejo multiproteico sérico (formado por más de 20 proteínas) que intervienen en el control de la inflamación, en la activación de la fagocitosis y en el ataque lítico sobre las membranas celulares. Puede activarse por vía clásica (componentes C1, C4, C2 y C3; mediado por inmunocomplejos que contienen IgG o IgM o por bacterias, virus, lipopolisacáridos, etc.) o por vía alternativa (ver vía alterna del complemento). Ambas funcionan como sistemas de amplificación en cascada, siendo la enzima C3-convertasa la que activa el C3 (componente principal del sistema del complemento, generando péptidos con efectos múltiples: opsonización, quimiotaxis, vasodilatación y aumento de la permeabilidad, lisis celular, etc). Las consecuencias más directas de la activación del sistema de complemento son:

-Lisis del microorganismo o célula diana

-Opsonización, con la consiguiente mejora de la fagocitosis y destrucción

-los productos difusibles del complemento activado provocan un incremento de la quimiotaxis sobre los fagocitos y funcionan como anafilotoxinas en el control de la respuesta inflamatoria

-Amplificación de la respuesta humoral específica (respuesta que tiene lugar ante cambios que pueden alterar la homeostasia y que implica, principalmente, la intervención del sistema endocrino)

-Eliminación de los inmunocomplejos

Las proteínas de fase aguda aumentan su concentración aproximadamente unas cien veces en las infecciones. Una de las proteínas más importantes es la proteína C reactiva.

Es segregada en el hígado cuando hay una inflamación aguda, infección o degradación tisular en el organismo. El incremento en los procesos inflamatorios se debe al aumento de concentración plasmática de IL-6 (producida por macrófagos, células endoteliales y linfocitos T. Ejerce una acción proinflamatoria relacionada con la de la IL-1 y TNF, citoquinas que promueven su síntesis. Actúa fundamentalmente sobre hepatocitos, induciéndolos a producir reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva. Se dice que es una proteína de fase aguda por su presencia en los procesos inflamatorios.

En la lucha contra infecciones también se genera un proceso inflamatorio. Es una respuesta protectora de los tejidos del organismo ante una irritación, infección o lesión, que se caracteriza por sus cuatro signos cardinales:

-Enrojecimiento (rubor)- se debe principalmente al aumento de presión por la vasodilatación.

-Calor, tumefacción (tumor)- se debe a la vasodilatación que se genera y al aumento del consumo de oxígeno.

-Dolor, acompañados de impotencia funcional.

-Tumefacción- se forma un edema por el aumento del líquido intersticial.

Es un proceso mediado por histamina, quininas y otras sustancias. Ocurre únicamente en tejidos conectivos vascularizados y su objetivo es aislar y eliminar el agente causante de la inflamación.

Inmunidad Adquirida o Adaptativa

Resistencia que se contrae a lo largo de la vida a partir de la primera exposición al antígeno. Incluye respuesta humoral y celular. Respecto a la intervención humana en los procesos inmunitarios, hay que hablar de los tipos de inmunidad:

- Inmunidad natural: Estado de resistencia ante una enfermedad infecciosa generado por procesos normales de origen natural, sin intervención humana. Por ejemplo: la inmunidad frente al sarampión de personas que, generalmente, han padecido la enfermedad en la infancia.

- Inmunidad artificial: Se habla de esta tipo de inmunidad cuando la respuesta inmune ocurre gracias a la intervención humana. Por ejemplo: las vacunas (inmunidad artificial activa) o la sueroterapia (inmunidad artificial pasiva).

-La inmunidad pasiva adquirida artificialmente: es una inmunización a corto plazo inducida por la transferencia de anticuerpos, que se pueden administrar de varias formas; como un plasma sanguíneo humano o animal, como inmunoglobulina humana de banco para uso intravenoso o intramuscular, y en forma de anticuerpos monoclonales. La transferencia pasiva se usa profilácticamente en el caso de enfermedades de inmunodeficiencia, como la hipogammaglobulinemia.8 También se usa en el tratamiento de varios tipos de infecciones agudas, y para tratar el envenenamiento.5 La inmunidad derivada de la inmunización pasiva dura sólo un corto período, y hay también un riesgo potencial a reacciones de hipersensibilidad, y a la enfermedad del suero, especialmente de gammaglobulina de origen no humano.

La inducción artificial de inmunidad pasiva se ha usado durante más de un siglo para tratar enfermedades infecciosas, y antes de la llegada de los antibióticos, era a menudo el único tratamiento específico para ciertas infecciones. La terapia de inmunoglobulina continuó siendo una terapia de primera línea en el tratamiento de enfermedades respiratorias severas hasta los años 1930, incluso después de que se introdujeran los antibióticos de sulfonamida.

Inmunidad activa adquirida artificialmente: La inmunidad activa adquirida artificialmente puede ser inducida por una vacuna, una sustancia que contiene un antígeno. Una vacuna estimula una respuesta primaria contra el antígeno sin causar los síntomas de la enfermedad. El término vacunación fue acuñado por Edward Jenner y adaptado por Louis Pasteur para su trabajo pionero en vacunación. El método Pasteur usado suponía tratar los agentes infecciosos para aquellas enfermedades de manera que perdían la capacidad de causar enfermedades graves.

Hay cuatro tipos de vacunas tradicionales:

-Las vacunas inactivadas están compuestas de microorganismos que han sido matados con sustancias químicas o calor y ya no son infecciosos. Son ejemplos las vacunas contra la gripe, el cólera, la peste y la hepatitis A. La mayoría de las vacunas de este tipo es probable que requieran vacunas de refuerzo.

-Las vacunas vivas atenuadas están compuestas de microorganismos que han sido cultivados bajo condiciones que inutilizan su capacidad de inducir enfermedades. Estas respuestas son más duraderas y generalmente no requieren vacunas de refuerzo. Los ejemplos incluyen a la fiebre amarilla, el sarampión, la rubéola y las paperas.

-Los toxoides son compuestos tóxicos inactivados de microorganismos en casos donde estos (en vez de los microorganismos por sí mismos) causan la enfermedad, usados antes de un encuentro con el toxoide. Ejemplos de vacunas basadas en toxoides incluyen el tétanos y la difteria.

-Las vacunas de subunidad están compuestas de pequeños fragmentos de organismos causantes de enfermedad. Un ejemplo característico es la vacuna de subunidad contra el virus de la hepatitis B.

La mayoría de las vacunas son puestas con inyección hipodérmica ya que no son absorbidas con fiabilidad a través del aparato digestivo. Las vacunas vivas atenuadas de la polio y algunas del tifus y el cólera son puestas oralmente para producir inmunidad basada en el intestino. El término inmunidad puede referirse a: En biología y medicina, al sistema inmunitario: Inmunidad adaptativa, estado de resistencia natural o adquirida, que poseen ciertos individuos frente a determinados agentes patógenos. Inmunidad celular. Inmunidad humoral. Inmunidad Innata. Inmunidad (medicina).

Mecanismo de Resistencia del Huésped

Defensas inespecíficas o mecanismos innatos

Están presentes en el organismo de forma natural y se definen como el conjunto de mecanismos que tienden a evitar la invasión de los microorganismos. Son de dos tipos: unos impiden la entrada del agente invasor y otros lo combate una vez que ha penetrado.

Mecanismos innatos externos:

• Barreras físicas.

- La piel en los animales, que gracias a la capa de queratina, que sufre continuas descamaciones, evita que penetren o proliferen colonias de microorganismos. Así, sólo los espirilos con su efecto de barrena pueden atravesar las mucosas.

• Barreras químicas.

- Los orificios naturales están tapizados por mucosas que segregan mucus con la finalidad de englobar partículas extrañas para su expulsión. El moco posee además sustancias que engañan a ciertos virus, haciéndoles creer que ya han penetrado dentro de la célula, el virus suelta su ácido nucleico que se pierde en el exterior.

- También, la presencia de fluidos en ciertas zonas, por ejemplo: las lágrimas, en los ojos o la saliva en la boca, que lavan y arrastran los microorganismos impidiendo que se instalen o que penetren. Además, estos fluidos contienen sustancias antimicrobianas; por ejemplo: la saliva contiene lisozima, el semen, espermina, etc. Como curiosidad se puede decir que las infecciones oculares son más frecuentes en los hombres que en las mujeres.

- Las secreciones de sustancias que modifican el pH dificultan la supervivencia de los gérmenes. Un ejemplo es el HCl del estómago que no tiene una función digestiva sino antimicrobiana o la secreción de ácidos grasos en la piel o de ácido láctico.

-Flora autóctona.

- Los microorganismos presentes de una manera natural en ciertas partes de nuestro organismo, por ejemplo, las bacterias que forman la flora intestinal, impiden que otros se instalen, segregando sustancias o estableciendo competencia por los nutrientes.

Mecanismos innatos internos

En caso de que el agente extraño logre salvar los anteriores obstáculos intervienen respuestas tanto celulares como acelulares.

Células asesinas naturales (Natural Killer - NK): Son células linfoides que se parecen a los linfocitos y que provocan la muerte de los microorganismos, células infectadas, células tumorales o células ajenas. No se sabe cómo las reconocen. Las destruyen uniéndose a ellas y fabricando "perforina" una proteína que, como su propio nombre indica, crea agujeros en la membrana de las células atacadas matándolas. Son pues células citolíticas. Célula Natural killer Célula atacada

Interferón: Son moléculas de naturaleza proteica segregadas por las células infectadas por virus, que captadas por las células adyacentes, las estimulan a sintetizar enzimas antivirales evitando la proliferación viral, inhibiendo la replicación del genoma vírico, inhibiendo la síntesis de proteínas o activando a las células NK para destruir a las células infectadas.

El Complemento: Formado por complejos macromoleculares de proteínas que se sintetizan en el hígado y circulan por la sangre donde constituyen un 15% de la fracción de inmunoglobulina del suero. Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en una danza bioquímica coordinada, cuya función es potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células, incluyendo la apoptosis (el suicidio celular). Cuando se activa alguno de sus componentes por diversas sustancias como polisacáridos o anticuerpos, se originan una serie de reacciones en cadena. El complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria en la defensa ante un agente hostil.

-La respuesta inflamatoria es parte de la inmunidad innata y se presenta cuando los tejidos son lesionados por bacterias, traumas, toxinas, calor o cualquier otra causa. Las sustancias químicas, incluyendo la histamina, bradiquinina, serotonina y otras, son liberadas por el tejido dañado y hacen que los vasos sanguíneos derramen líquido en los tejidos, lo que deriva en una inflamación localizada. Esto ayuda a delimitar y aislar la sustancia extraña del contacto con otros tejidos corporales.

La fiebre: es una reacción del cuerpo ante un microorganismo o agente tóxico y aunque es benéfica, se debe controlar por las molestias que ocasiona. Es un mecanismo de defensa que inhibe el crecimiento de células malignas y la multiplicación de los microorganismos, al mismo tiempo que disminuye la producción de toxinas producidas por éstos. También es una ayuda ya que aumenta la acción de los antibióticos.

Inflamación: Es una respuesta compleja, de tejidos vascularizados, frente a una injuria. La inflamación se da frente a diversas injurias, por lo que se dice que es inespecífica. Hay inflamación frente a traumas, virus, parásitos, sustancias antigénicas (del exterior) o autoantígenos, celulas alteradas dañadas que forman parte de una neoplasia, cuerpos extraños, etc. La inflamación solo se da en tejidos vascularizados. Así, un tejido epitelial no se puede inflamar, pero el conjuntivo sí, y éstas células migrar al epitelial.

La inflamación constituye un mecanismo de defensa para:

-Diluir al agente causante, haciéndolo menos tóxico. Por ejemplo, picada de zancudo.

-Destruir la bacteria, introducida, por ejemplo, por una espina.

-Encapsular al agente, por ejemplo, polvo talco.

Además sin inflamación no hay reparación del tejido dañado, porque el monocito tiene como función limpiar lo sucio, además libera citoquinas.

Defensas específicas o mecanismos adquiridos

A lo largo del proceso evolutivo muchos microorganismos se han hecho parásitos celulares, incluso de las células que nos defienden de ellos, los macrófagos. En estas circunstancias, la respuesta innata no es eficaz. Es por esto que se han desarrollado defensas específicas contra ellos. Estas defensas las lleva a cabo el Sistema Inmunitario y al contrario que los mecanismos inespecíficos, que siempre están presentes, únicamente se desarrollan como respuesta a la invasión por un agente extraño concreto. Estas respuestas son celulares: linfocitos y humorales: anticuerpos.

La característica de este sistema es que nos defiende específicamente de parásitos, órganos trasplantados, células cancerosas, microorganismos y sustancias tóxicas fabricadas por ellos.

Los individuos nacen con un sistema inmunológico capaz de responder ante lo propio y lo ajeno. Durante las primeras fases del desarrollo este sistema "aprende" a reconocer lo propio y esta capacidad se denomina tolerancia inmunológica, cuando esta tolerancia se pierde aparecen las enfermedades autoinmunes. En ocasiones pueden producirse reacciones de hipersensibilidad: alergias, que son respuestas del sistema inmunitario a sustancias que en principio son inocuas (por ejemplo: el polen).

Las células y las sustancias que se comportan como extrañas para el organismo y contra las cuales éste desarrolla una respuesta inmune específica se llaman antígenos. Casi cualquier macromolécula (proteína o polisacárido, más concretamente) con masa molecular de 5000 da o más puede desencadenar la respuesta inmunitaria, siempre que sea extraña al receptor.

Los nódulos linfáticos sirven como filtro de la circulación a los microbios, partículas extrañas, restos tisulares y células muertas. Contienen linfocitos y macrófagos y es en su interior donde ocurren las interacciones responsables de la respuesta inmune.

Cascada del Complemento

Está formado por unas 30 glucoproteínas y fragmentos que se encuentran en el suero y otros líquidos orgánicos de forma inactiva, y que al activarse de forma secuencial, median una serie de reacciones con la finalidad de destruir la célula diana. El sistema se activa por tres vías diferentes.

Vía clásica: Denominada así porque se descubrió primero. Su activación es iniciada por inmunocomplejos formados por IgG (Inmunoglobulina G) e IgM (Inmunoglobulina M). Esta vía se inicia con la unión de dos (en el caso de la participación de IgG) o más (en el caso de IgM) moléculas de inmunoglobulinas unidas a los antígenos respectivos al producirse cambios alostéricos en el extremo Fc.

C1q.

Los fragmentos Fc de los anticuerpos así unidos a sus antígenos se unen a los brazos radiantes de la molécula C1q y activan el complejo C1qr. La unión a C1q de más de una porción Fc de la Ig es requerida para estabilizar el enlace con C1q. Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez causa proteólisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2 en C2a y C2b. A tal punto es requerido esta multitud de porciones Fc de IgG o de IgM que si los antígenos originales están muy separados entre sí impidiendo la polimerización de la Ig participante, esta no es capaz de activar el complemento. Una vez el enlace poli-Fc:C1q es estable, se comunica el evento a las porciones C1r y C1s por medio de cambios conformacionales que activan en C1r y a C1s actividades enzimáticas que continúan la cascada del complemento. C1 continuará su actividad enzimática degradando muchas moléculas de C4 hasta que es inactivado por su inhibidor. Las moléculas C1q no están asociadas al proceso de opsonización, dado que su función es ser la enzima que inicia la cascada clásica de coagulación.

C3 convertasa.

C3a, C4a y C5 tienen funciones de anafilotoxinas, favorecen la degranulación de células cebadas, liberando así Histamina, sustancia que favorece la inflamación. C4b se une de manera covalente a la membrana de la célula invasora o a un complejo inmune y a C2a en presencia de Mg++, formando la C3 convertasa de la vía clásica, llamada C4b2a. La C3 convertasa tiene potente acción proteolítica sobre el factor C3, fragmentándola en C3a y C3b (C3a es también anafilotoxina). La unión de C3b sobre la membrana en cuestión es un crítico elemento para el proceso de la opsonización por fagocitos.

C3b se una al complejo C4b2a, formando la convertasa C5 de la vía clásica conformada por C4b2a3b. Esta causará escisión de C5 en componentes a y b. Igual que con los anteriores, C5a es una anafilotoxinas que degranula a los mastocitos y libera sus mediadores intracelulares y es también un factor quimiotáctico. El componente C5b se unirá a la membrana estabilizado por C6, en particular debido a la naturaleza hidrofóbica de C5b. C7 se inserta en la doble capa lipídica de la membrana unido al complejo C5bC6b estabilizando aún más la secuencia lítica en contra del invasor. Se fijaran los demás factores C8 y Poli-C9 (este último contribuyendo de 12 a 15 unidades). Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilíndrico en la célula que permite el paso de iones y agua, causando lisis celular por razón del desbalance osmótico. Este conjunto de proteínas que forman el poro se conocen como MAC: Membrane Attack Complex (Complejo de ataque a la membrana).

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Vía alternativa: Filogenéticamente más primitiva, su activación fundamental no es iniciada por inmunoglobulinas, sino por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (lipopolisacáridos bacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b. En ausencia de microorganismos o antígenos extraños, la cantidad de C3b producida es inactivada por el Factor H. Cuando C3 se une a una superficie invasora (evade la acción del Factor H), forma un complejo con el Factor B, el cual se fragmenta por acción del factor D en presencia de Mg++. El complejo C3bBb es altamente inestable y la vía alterna no continúa sin el rol estabilizador de una proteína circulante llamada properdina. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la vía alternativa (compuesta por C3bBb), la cual actúa enzimáticamente sobre moléculas adicionales de C3, amplificando la cascada. Incluso algo de este C3b se puede unir a la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBb3b) que hidrolizará C5 en C5a y C5b, convergiendo en los mismos pasos finales de la vía clásica.

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Vía de las lectinas: Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP (manosa binding protein/proteína de unión a manosa) también llamada MBL, que detecta residuos de este azúcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs. De otra manera, una segunda esterasa, la esterasa asociada a MBP (denominada MASP, y de las cuales existen diferentes tipos: MASP-1, MASP-2, MASP-3 y MAP, siendo MASP-2 la más común) actúa sobre C4. El resto de la vía es similar a la clásica.

Estas vías producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la activación de este componente siguen una secuencia terminal de activación común. El propósito de este sistema de complemento a través de sus tres vías es la destrucción de microorganismos, neutralización de ciertos virus y promover la respuesta inflamatoria, que facilite el acceso de células del sistema inmune al sitio de la infección.

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Maduración y Proliferación de las Células T

El receptor clonotípico de las células T (TCR) presenta dos funciones principales según la fase de desarrollo en que se encuentre la célula dentro del linaje de los linfocitos T:

1-Durante la maduración de los timocitos en el timo, participa en la selección tímica positiva y negativa.

2-Una vez que el linfocito T ha madurado, emigra a la periferia, y entonces el receptor participa en el reconocimiento de antígenos, lo que desencadena un programa de activación que lleva a la proliferación y diferenciación de las células T en dos subclones: uno de células efectoras, y otro de células de memoria

Desarrollo del Timo

El estroma tímico surge al inicio del desarrollo embrionario a partir de capas ectodérmicas y endodérmicas procedentes del tercer bolsillo faríngeo y de la tercera hendidura branquial. Estas dos estructuras se invaginan, y se cierran, y las dos capas quedan superpuestas, de modo que la ectodérmica rodea a la endodérmica, formando el llamado rudimento tímico. El rudimento tímico atrae entonces a células de origen hematopoyético, que lo colonizan: células dendríticas, macrófagos y precursores de timocitos. Al nacer, los humanos tienen ya plenamente desarrollado el timo.

Rutas de desarrollo en el linaje de las células T

El primer marcador de superficie en aparecer (en ratón) es el Thy-1 (equivalente al CD2 de humanos), que ya no se pierde (por lo tanto, se trata de un marcador que caracteriza al linaje de T). Estas células Thy-1+ CD4- CD8- (dobles negativas) pueden escoger dos vías alternativas:

-En una de las dos rutas, las células hacen reordenaciones productivas de g y d y expresan CD3 en su membrana. Suponen sólo 1% de los timocitos. Son las primeras en aparecer: se detectan al día 14 de gestación, pero desaparecen al nacimiento.

-La mayoría escoge una vía alternativa

Los timocitos inmaduros dobles positivos (CD4+ CD8+ TCR+ CD3+) interaccionan, por mecanismos aún oscuros, con estas células estromales, lo que conduce a la selección positiva y negativa.

En la selección positiva se da interacción de los timocitos con células epiteliales corticales del timo (Las células corticales epiteliales van provistas de largos procesos de membrana que permiten contactos simultáneos con varios timocitos).Mientras que, selección negativa, que ocurre en la zona de transición cortico-medular y en la médula tímica, y en la que las células dendríticas y los macrófagos interaccionan con los timocitos portadores de TCR de alta afinidad hacia {autopéptidos-MHC} o hacia MHC solo.

Por lo que, la autotolerancia se consigue eliminando células T (en realidad sus precursores inmaduros, timocitos) autorreactivas, y permitiendo el desarrollo de las específicas que reconocen péptidos extraños (no-propios) enclavados en el MHC propio (una combinación que alguien ha denominado como “lo propio alterado”).

Órganos Linfoides Primarios

Timo: Es un órgano plano y blando situado en la cavidad torácica, por encima del corazón. Está formado por dos lóbulos rodeados por cápsula de tejido conjuntivo. A su vez, los lóbulos están divididos en lobulillos separados entre sí por trabéculas de tejido conjuntivo. Cada lobulillo tímico está relleno de células linfoides denominadas timocitos, dispuestas en una corteza de gran densidad celular y una médula (interior) de menor densidad celular. Desde la corteza hasta la médula existe un gradiente de diferenciación, de modo que en la corteza se encuentran los timocitos más inmaduros, mientras que en la médula se localizan los timocitos en fases madurativas más avanzadas. Tanto la corteza como la médula están rellenas de una red de células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de varios tipos celulares:

tres tipos de células epiteliales:

en la corteza más éxterna, las células nodriza
en la corteza, células corticales epiteliales
en la médula, células medulares epiteliales.

Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-medular.
Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.

-Todas estas células no linfoides del estroma expresan en sus superficies moléculas MHC de tipo I y/o II, y participan en la maduración y selección de los timocitos hacia células T maduras.

-En la médula tímica aparecen los denominados corpúsculos de Hassall: acúmulos concéntricos de células epiteliales. Su función es desconocida, pero su número va aumentando con la edad.

De esta forma sólo salen como linfocitos T maduros aquellas célula autotolerantes (no inmunidad a lo propio) y capaces de reconocer antígenos (moléculas extrañas al propio individuo) en el contexto del haplotipo propio del MHC.

Òrganos Linfoides Secundarios

Los linfocitos maduros vírgenes que salen de los órganos linfoides primarios emigran a los órganos y tejidos linfoides periféricos:

-Capsulados: en ellos se produce la secreción de Ac que se distribuirán por la circulación; también se dan respuestas celulares locales.

ganglios (recogen Ag de la piel y de superficies internas)
bazo (recoge Ag de la sangre)

-Órganos no capsulados asociados a mucosas (MALT): protegen del Ag que entre directamente a través de mucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secreción de inmunoglobulina A secretoria (sIgA), que recubrirá la superficie mucosal (epitelial).

-Acúmulos más o menos difusos (no capsulados), dispersos por casi todo el cuerpo.

Sistema linfático y ganglios linfáticos

El componente fluido de la sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los tejidos, generando el líquido intersticial. Parte de éste retorna a la sangre a través de las membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares linfáticos abiertos, y de allí va pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfáticos). Finalmente, la linfa llega al mayor vaso linfático, denominado conducto torácico, que descarga a circulación sanguínea a nivel de la subclavia izquierda (cerca del corazón). De este modo se cumple una de las funciones del sistema de vasos linfáticos: capturar fluido procedente de los tejidos y reingresarlo en la sangre, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.

El corazón no influye sobre la circulación de la linfa: ésta avanza en un solo sentido debido a los movimientos de los músculos del cuerpo y a la disposición unidireccional de las válvulas de los ganglios linfáticos.

La otra función del sistema linfático es capturar antígenos de los líquidos intersticiales de los tejidos y llevarlos a algunos de los órganos linfoides secundarios, donde quedarán retenidos para su interacción con las células del sistema inmune. El antígeno queda retenido en alguno de los ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos, pero en el caso de que "pase de largo" entrará en circulación sanguínea y tendrá la oportunidad de ser captado por el bazo.(A los ganglios y al bazo se les califica como órganos linfoides secundarios sistémicos).

Aparte de estos órganos sistémicos existen folículos linfoides difusos. Son agregados de células linfoides rodeados de capilares linfáticos que drenan al folículo. Existen miles de tales folículos dispersos por casi todos los órganos y tejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del tracto gastrointestinal, bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital.

Pero como dijimos, el Ag puede entrar desde el líquido intersticial, pasando a los capilares linfáticos, y de ellos a los vasos linfáticos, por los que accede a algún ganglio linfático regional. Vamos, pues a describir este tipo de órgano linfoide secundario.

Ganglios linfáticos

Están intercalados en la red de vasos linfáticos, frecuentemente en la confluencia de ramificaciones de vasos.

Hay grupos de ganglios especialmente abundantes y estratégicamente situados en:

-Cuello (ganglios cervicales)

-axilas (axilares)

-Ingles (inguinales)

-Mediastino

-Cavidad abdominal

Estos ganglios drenan regiones superficiales (piel) y profundas del cuerpo (excepto el interior de la cavidad craneal).

Bazo

-Un tejido más denso alrededor de las arteriolas, llamado vaina o manguito linfoide periarteriolar (PALS), que constituye la zona T del bazo;

-Por fuera del PALS, una zona más difusa llamada zona marginal, rica en linfocitos B y con macrófagos. Aquí se encuentran folículos linfoides primarios y secundarios, parecidos a los vistos en el ganglio.

-Es un órgano linfoide secundario grande (150 g en humanos adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.

-Está especializado en capturar antígenos transportados por la sangre (p. ej., en las situaciones de infecciones sistémicas). La arteria esplénica se ramifica en numerosas arteriolas, que descargan a los sinusoides esplénicos; de allí arrancan las vénulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica que sale del órgano.

El sistema linfoide mucosal, no capsulado (MALT)

Las mucosas de los tractos digestivo, respiratorio y urogenital suponen una enorme superficie (unos 400 m²) y constituyen posibles sitios de entrada de numerosos patógenos. Así pues no puede extrañar que la evolución haya desarrollado para ellos defensas inmunitarias especializadas. Desde el punto de vista histológico, estas consisten en tejidos que van desde acúmulos dispersos de linfocitos hasta estructuras organizadas, pero nunca rodeadas de cápsula. Por ello reciben el nombre de tejido linfoide asociado a mucosas (no capsulado), MALT.

Este conjunto de tejidos reviste una grandísima importancia, habida cuenta de la gran superficie potencial que ha de defender frente a la entrada de patógenos. Otra idea de su relevancia la suministra el hecho de que las células plasmáticas de los tejidos MALT son más numerosas que la suma de las células plasmáticas de bazo, ganglios y médula ósea.

El MALT consiste en agregados de tejido linfoide no capsulado que se localizan en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario.

-Amígdalas: linguales (en la base de la lengua), palatinas (en la parte posterior de la boca) y faríngeas o adenoides. Constan de nódulos linfoides no capsulados, con linfocitos, macrófagos, granulocitos y mastocitos. Las células B se organizan en numerosos folículos, incluyendo secundarios con sus centros germinales. Poseen un papel defensivo frente a patógenos que entran por los epitelios nasales y orales.

-Placas de Peyer del íleo: son 30 a 40 nódulos no capsulados en esta parte del intestino delgado.

-Apéndice, en el inicio del intestino grueso.

Células linfoides de la piel

Aparte del papel de la piel como barrera inespecífica frente a los patógenos, desempeña un papel también como "órgano" del sistema inmune:

-Células de Langerhans: se trata de un tipo de célula dendrítica, dispersa entre las células epiteliales de la epidermis. Captan antígenos por endocitosis o fagocitosis, y tras ello emigran como célula "a vela" por los linfáticos, hasta que al llegar a la paracorteza de los ganglios regionales se diferencian en células dendríticas interdigitantes, con altos niveles de moléculas de clase II del MHC. Allí funcionan como potentes presentadoras de antígeno procesado a los linfocitos T_H vírgenes, a los que activan.

Linfocitos intraepidérmicos, parecidos, que al igual que los IEL del MALT son en buena proporción de tipo gd, e igualmente especializados en determinados patógenos que pueden entrar por la piel.
Los queratinocitos (la célula epitelial de la epidermis) pueden, llegado el caso, secretar citoquinas, con un papel en la inducción de una reacción inflamatoria local.
Dispersos en la dermis se pueden encontrar macrófagos y células B y T activadas o de memoria.

La médula ósea como órgano linfoide secundario

Aunque durante mucho tiempo pasó casi desapercibida en este papel, la médula ósea es importante para la producción de anticuerpos durante la respuesta secundaria humoral. Durante esta respuesta, los órganos secundarios "clásicos" responden rápidamente, pero durante poco tiempo. En cambio, la médula ósea "arranca" lentamente, pero da una respuesta más prolongada de producción de anticuerpos, llegando a ser responsable del 80% de estos durante la respuesta secundaria.

Presentación del Antígeno

Los requerimientos para la presentación de antígeno son: capacidad de captación de antígenos del medio externo, maquinaria proteolítica eficiente que permita la degradación del antígeno en péptidos capaz de ser presentados, expresión de moléculas de MHC-II y expresión de moléculas coestimuladoras y de adhesión.

Los tres tipos celulares que cumplen en diferentes grados estos requisitos, llamadas APC profesionales, son las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B. Existen otras estirpes celulares que, aun no siendo APCs profesionales, son capaces de expresar moléculas de MHC-II bajo determinadas condiciones.

Células dendríticas: Las células dendríticas derivan de la médula ósea, son de linaje mieloide y tienen una morfología irregular con prolongaciones membranosas. Las células dendríticas se generan en la médula ósea desde donde migran en estado inmaduro a los tejidos periféricos, por ejemplo las células de Langerhans de la piel.

Mientras están en estado inmaduro, las células dendríticas tienen gran capacidad de captación de antígeno del medio y una maquinaria proteolítica eficiente, expresan bajos niveles de MHC y de moléculas coestimulatorias; expresan receptores Fc (CD32), de manosa y de complemento, implicados en captación de antígeno por endocitosis, fagocitosis y, sobre todo, macropinocitosis. Al activarse su maduración en presencia de citocinas inflamatorias, aumenta considerablemente su capacidad de macropinocitosis y la expresión de receptores que permiten la captación de antígeno; también se activa la síntesis de moléculas de MHC-I y II que unirán con gran eficiencia tanto péptidos originados en la propia célula dendrítica como péptidos externos que se hallan en el lugar de inflamación. Desde el sitio de la herida, las células dendríticas maduras expresan un alto número de complejos MHC/péptido de alta estabilidad en su membrana, paran la síntesis de novo de MHC, pierden la capacidad de captación de antígeno y la expresión de algunos receptores iniciando su migración los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo o mucosas).

Durante el transporte de los tejidos periféricos a los órganos linfoides por los vasos linfáticos, las células cambian de morfología y reciben el nombre de células veladas (veiled cells). A su llegada a los órganos linfoides secundarios, las células dendríticas maduras se emplazan en las zonas ricas en células T (recibiendo el nombre de células dendríticas interdigitantes) donde realizan su función de presentar péptidos a células T específicas que allí se encuentren, iniciándose así la respuesta inmune contra el agente agresor. Las células dendríticas son especialmente eficientes en la activación y estimulación de células T pre-inmunes, tanto CD8 como CD4. Mediante la unión de péptidos exógenos o endógenos a sus moléculas de MHC-I, altamente expresadas, pueden iniciar una respuesta de células T CD8+, incluso simultánea a la activación de células T CD4+. Por otra parte, se las ha propuesto como responsables en gran parte del mantenimiento de la memoria T ya que los complejos MHC-II/péptido formados permanecen expuestos en su membrana durante un período de tiempo largo proporcionando a las células T de memoria un contacto continuado con el antígeno que las ha estimulado en la respuesta primaria.

Macrófagos: Los macrófagos son células fagocíticas mononucleares de linaje mieloide y con gran capacidad de procesamiento de antígenos tanto solubles como particulados. Los macrófagos inmaduros de sangre periférica se denominan monocitos. Los macrófagos diferenciados localizados en tejidos se encargan de eliminar restos celulares in situ. Estos macrófagos diferenciados son residentes esenciales de los tejidos linfoides, pero también se encuentran en otras localizaciones, en suspensión o integrados en tejidos sólidos; allí reciben distintos nombres y, aunque mantienen sus propiedades principales, adquieren características específicas al diferenciarse en los diferentes tejidos. Los macrófagos en suspensión son células muy activas en la eliminación de partículas extrañas y restos celulares, entre ellos se encuentran principalmente los peritoneales y los alveolares. Los macrófagos de tejido sólido son más especializados, por ejemplo las células de Kupffer del hígado son responsables de la eliminación de productos particulados y bacterias de la circulación sanguínea. Entre este grupo se agrupan las células de la microglía del sistema nervioso central, los osteoclastos del tejido óseo o las células mesangiales del glomérulo renal, entre otros.

Los macrófagos activados en el lugar de infección inician un proceso de fagocitosis muy activo mediante receptores específicos, receptores tipo toll (TLR) y receptores scavenger, capaces de reconocer patrones moleculares (PAMPS) expresados en los patógenos. Los macrófagos también pueden endocitar antígenos opsonizados con moléculas del complemento o anticuerpos, vía receptores del complemento o receptores Fc (CD64, CD32, CD23). Los monocitos y macrófagos no activados expresan niveles bajos de MHC-II, en cambio en los macrófagos activados se induce la expresión de moléculas de clase II y las moléculas accesorias en su superfície que aumentan su capacidad de presentación de antígeno. Consecuencia de la activación, los macrófagos secretan quimiocinas que reclutan células inflamatorias y citocinas implicadas en la activación de las células T como IL-12 dirigiendo la respuesta adaptativa en las fases iniciales.

Linfocitos B: Los linfocitos B pueden actuar como células presentadoras de antígeno ya que expresan MHC-II constitutivamente, expresión que aumenta cuando se activan, aunque su capacidad de captación de antígeno es muy baja. Sin embargo, los linfocitos B son células presentadoras muy eficientes si expresan una inmunoglobulina de superficie (BCR) específica del antígeno. La eficiencia de la presentación de un antígeno por células B aumenta 100-1000 veces cuando el antígeno se internaliza tras su unión con el BCR, permitiendo que un antígeno se presente con gran eficiencia incluso en bajas concentraciones. La presentación de antígeno a linfocitos T específicos es parte esencial de la completa activación y diferenciación de la célula B en célula plasmática productora de anticuerpos, ya que para este proceso, los linfocitos B requieren de la colaboración de los linfocitos T. La presentación de antígeno es su forma de obtener esta colaboración. La interacción entre células T y B específicas del mismo antígeno requiere segundas señales producidas a partir de la interacción entre CD40 en la célula B y CD40L en la célula T y por la interacción entre la IL-4 producida por los linfocitos T y su receptor en la célula B. El papel de las células B como APC se refuerza en la respuesta secundaria contra el antígeno, ya que existen un mayor número de células B específicas expandidas durante la respuesta primaria.

APCs no profesionales: En humanos, las células endoteliales expresan moléculas del MHC-II y moléculas accesorias que aumentan en condiciones de inflamación y se las ha implicado en la presentación de antígeno en reacciones de hipersensibilidad retardada en tejidos periféricos.

Además existen otras células, como las epiteliales o los fibroblastos que en presencia de citocinas, especialmente IFN-gamma, expresan MHC-II y como consecuencia podrían presentar antígeno en determinadas situaciones. Por otra parte, todas las células nucleadas que expresan MHC-I pueden presentar antígeno a células T CD8+ aunque no son capaces de iniciar una respuesta inmune.

Los linfocitos T (algunas veces llamadas células T) son otro tipo de células inmunológicas. Los linfocitos T no producen anticuerpos moleculares. Las funciones especializadas de los linfocitos T son:

1) atacar directamente antígenos extraños como virus, hongos, tejidos transplantados

2) para actuar como reguladores del Sistema Inmunológico.

Función del linfocito T y estados Inmunopatológicos

1) atacar directamente antígenos extraños como virus, hongos, tejidos transplantados

2) para actuar como reguladores del Sistema Inmunológico.

La variedad de linfocitos T es tan grande que el cuerpo tiene linfocitos T que pueden reaccionar contra virtualmente cualquier antígeno. Los linfocitos T también varían con respecto a su función. Hay:

1) linfocitos T destructores ("killer" o "effector")

2) linfocitos T de ayuda ("helper")

3) linfocitos T supresores ("suppressor").

Cada uno juega distintas partes en el Sistema Inmunológico.

Los linfocitos T destructores son los linfocitos que destruyen al micro-organismo invasor. Estos linfocitos T protegen al cuerpo de bacterias especificas y virus que tienen la habilidad de sobrevivir y reproducirse en las células del cuerpo. Los linfocitos T destructores también responden a tejidos extraños en el cuerpo, como por ejemplo un hígado transplantado. Los linfocitos T destructores migran al sitio de la infección o al tejido transplantado. Cuando llegan, los linfocitos T destructores se fijan a su blanco y lo destruyen.

Los linfocitos T de ayuda, ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos y ayudan a los linfocitos T destructores en el ataque a sustancias extrañas. Los linfocitos T de ayuda hacen más efectiva la función de los linfocitos B, provocando una mejor y más rápida producción de anticuerpos. Los linfocitos T de ayuda también hacen más efectiva la función de destrucción de los linfocitos T destructores.

Por otra parte los linfocitos T supresores, suprimen o apagan a los linfocitos T de ayuda. Sin esta supresión, el Sistema Inmunológico seguiría trabajando después de la infección. Juntos los linfocitos T de ayuda y supresores actúan como el termostato de todo el sistema de linfocitos y los dejan prendidos el tiempo suficiente no mucho tiempo y no muy poco tiempo.

Estados Inmunopatológicos del Linfocito T

Existen multitud de factores que determinan por qué ciertas complicaciones patológicas están asociadas a unas infecciones y no a otras. La patología puede ser mediada por el parásito o por la propia respuesta del hospedador. En algunos microorganismos el daño tisular se produce como consecuencia de la propia replicación, para permitir la colonización, para evadir la respuesta inmune o debido a las toxinas.

En muchos otros casos es la propia respuesta inmune frente al microorganismo la causante de una Inmunopatología. Las respuestas inmunes pueden ser potencialmente peligrosas debido principalmente a reacciones autoinmunes o de hipersensibilidad. La autoinmunidad, suele ser una consecuencia del mimetismo antigénico utilizado como mecanismo de evasión de la respuesta inmune realizado por varios microorganismos.

Cada día toma más fuerza la creencia de que ciertas enfermedades autoinmunes tienen una etiología infecciosa debido a la similitud antigénica entre microorganismos y el hospedador.

Cuando las reacciones inflamatorias son de intensidad leve o moderada constituyen un mecanismo importante de defensa, favoreciendo la llegada de células inmunes a los lugares de la infección. Sin embargo, un exceso de respuesta inmune, hipersensibilidad, puede ser perjudicial para el hospedador destruyendo tejidos normales. La producción excesiva de ciertas citocinas, puede provocar también patología.

El ejemplo más dramático lo constituye el papel de TNF en el shock séptico asociado a múltiples infecciones bacterianas y en malaria cerebral. El predominio, en la respuesta inmune frente a un agente infeccioso, de una u otra subpoblación de linfocitos T (Th1 o Th2), y de las respectivas linfocinas que ellos producen da lugar bien a resistencia o a Inmunopatología en muchas infecciones.

La inhibición de un tipo de Th, con la consiguiente estimulación del otro, está asociada a la patología de muchas enfermedades entre ellas el SIDA. En resumen, una mejor comprensión de todos los fenómenos implicados en las relaciones hospedador-agentes infeccioso es fundamental para conseguir vencer a las infecciones mediante una estimulación correcta de la respuesta inmune permitiendo:

• Corregir los factores que predisponen a la infección.

• Una quimioprofilaxis y sobre todo una mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya además de Igs, citocinas, etc.

Autoinmunidad de Linfocitos T

La respuesta inmune frente a antígenos extraños requiere una coordinación perfecta de todas las células que participan en las diferentes fases de esa respuesta. El objetivo de la respuesta es la destrucción rápida de los microorganismos pero debe garantizar la mínima repercusión sobre la totalidad de las células y tejidos del organismo. Los linfocitos T, fundamentalmente, llevan a cabo la regulación de este proceso. Se denominan células colaboradoras a las células encargadas de coordinar la respuesta inicial frente a los patógenos, y se denomina células reguladoras a las células que velan por el respeto de la integridad de lo propio y, una vez controlada la infección, desmontan la respuesta. Se conocen 3 tipos de células colaboradoras que coordinan respuestas frente a parásitos intracelulares: el TH1 (linfocito T helper), el helmintos (TH2) y las bacterias de crecimiento extracelular y hongos (TH17). La hiperfunción de las TH17 está asociada a enfermedades como la artritis reumatoide debido a la hipersecreción de la citocina con mayor efecto proinflamatorio: la interleucina-17.La condición de célula colaboradora o reguladora es actualmente objeto de revisión. Las células TH1, TH2 y TH17, además de colaboradoras, tienen funciones supresoras de las otras respuestas, ya que son mutuamente antagónicas. Igualmente se ha descrito muy recientemente que las células T reguladoras también tienen un papel importante en la coordinación de los primeros pasos de la infección vírica de modo directo y también indirectamente, induciendo, a través de la secreción del factor de crecimiento transformante β, la diferenciación de las TH17.

Transfusión y Reacciones contra los Eritrocitos

Es un problema serio que ocurre después de que un paciente recibe una transfusión de sangre. El sistema inmunitario del paciente destruye los glóbulos rojos que se le administraron. Hay otros tipos de reacciones alérgicas a transfusiones que no ocasionan hemólisis. Las causa de esto son: La sangre se clasifica en diferentes grupos sanguíneos llamados A, B, AB y O.

El sistema inmunitario normalmente puede diferenciar las células sanguíneas propias de las células sanguíneas de otra persona. Si otras células sanguíneas entran al cuerpo, el sistema inmunitario puede producir anticuerpos contra ellas. Estos anticuerpos trabajarán para destruir estas células que el sistema inmunitario no reconoce. Otra manera como se pueden clasificar las células sanguíneas es por medio de los factores Rh. Las personas que tienen factores Rh en su sangre se denominan "Rh positivos" y las personas sin estos factores se denominan "Rh negativos". Las personas Rh negativas forman anticuerpos contra el factor Rh si reciben sangre Rh positiva. Hay también otros factores para identificar las células sanguíneas, además del sistema ABO y el Rh.

La sangre que usted recibe en una transfusión debe ser compatible con su propia sangre. Ser compatible significa que su cuerpo no producirá anticuerpos contra la sangre que reciba. La transfusión sanguínea entre grupos compatibles (como O+ a O+) por lo regular no causa ningún problema. La transfusión de sangre entre grupos incompatibles (como A+ a O-) causa una respuesta inmunitaria, la cual puede llevar a una reacción seria a la transfusión. El sistema inmunitario ataca las células sanguíneas donadas, haciendo que éstas estallen.

Hoy en día, toda la sangre se examina cuidadosamente. Los métodos modernos de laboratorio, al igual que los numerosos controles han ayudado a hacer que estas reacciones a las transfusiones sean muy raras.

Los Inmunógenos

Son sustancias capaces de enlazarse específicamente a los anticuerpos y los receptores específicos de los linfocitos B y T y de generar una respuesta inmune adaptativa (humoral y/o celular).

Determinantes antigénicos: es la porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente la secuencia específica a la que se unen los anticuerpos, receptores de las células B o de células T. Aunque se piensa que los epítopos provienen de proteínas no propias, las secuencias que se obtienen del huésped que pueden ser reconocidas son también clasificadas como epítopos.

Determinantes reconocidos por las células B

Composición: Los determinantes antigénicos reconocidas por las células B y los anticuerpos secretados por éstas son creados por la secuencia primaria de residuos en el polímero (determinantes lineares o secuenciales) y/o por la estructura secundaria, terciaria o cuaternaria (determinantes conformacionales).

Tamaño: En general los determinantes son pequeños y están limitados a aproximadamente 4-8 residuos (aminoácidos o azúcares). El sitio de combinación de un anticuerpo acomodará un determinante antigénico de 4-8 residuos.

Número: Aunque en teoría cada 4-8 residuos pueden constituir un determinante antigénico separado, en la práctica el número de determinantes antigénicos por antígeno es mucho más bajo que lo que teóricamente sería posible. Usualmente los determinantes antigénicos están limitados por aquellas porciones del antígeno que son accesibles a los anticuerpos como se ilustra en la Figura 4 (representados en negro).

Determinantes reconocidas por las células T

Composición: Los determinantes antigénicos reconocidos por las células T son creados por la secuencia primaria de aminoácidos en las proteínas. Las células T no reconocen polisacáridos o ácidos nucleicos. Por esta razón los polisacáridos son generalmente antígenos T-independientes y las proteínas son antígenos T-dependientes. Los determinantes no necesitan estar expuestos en la superficie del antígeno ya que su reconocimiento por la célula T requiere que el éste sea proteolíticamente degradado en péptidos más pequeños. Los péptidos libres no son reconocidos por las células T, más bien los péptidos se asocian con moléculas codificadas por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y es este complejo de moléculas MHC+péptido el que es reconocido por las células T. Algunas células T pueden reconocer lípidos en conjunto con una molécula del MHC llamada CD1.

Tamaño: En general los determinantes antigénicos son pequeños y están limitados a aproximadamente de 8 a 15 aminoácidos.

Número: A pesar de que en teoría cada residuo de 8 a 15 aminoácidos puede constituir un determinante antigénico, en la práctica, el número de determinantes antigénicos por antígeno es mucho menor de lo que teóricamente es posible. Los determinantes antigénicos están limitados a aquellas porciones del antígeno que se pueden unir a moléculas del MHC. Es por esto que puede haber diferencias en las respuestas de diferentes individuos.

Las Inmunoglobulinas

Según Gomez (s/f), Las inmunoglobulinas o anticuerpos son proteínas fabricadas por el sistema inmune y presentes en gran cantidad de fluidos corporales, entre ellos la sangre. Son muy importantes por su abundancia y eficacia y por ello son la proteína más fabricada por el sistema inmune. En sangre son la segunda proteína mayoritaria tras la albúmina hepática.

Propiedades de las Inmunoglobulinas

La principal propiedades de los anticuerpos es la eliminación de los antígenos, que puede conseguirse mediante varios mecanismos:

- Neutralización y aglutinación de antígenos (por Fab)

- Opsonización de microorganismos (por Fc).

- Activación del Sistema del Complemento (por Fc).

- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (por Fc).

- Protección de mucosas (por Fab).

- Activación de mastocitos y células cebadas (por Fc).

Tipos de Inmunoglobulinas

IgG:

- Producida en el bazo, ganglios linfáticos, médula ósea

- Principal Ig del suero

- Propiedades y funciones:

*Principal Ig de la respuesta inmune secundaria

*Aglutinación, precipitación, Neutralización

*Activa el complemento

*Se une a FcγR: ADCC, opsonización

*Puede atravesar la placenta en el hombre y primates (100%) > gatos, perros

(5%) rumiantes, suidos, etc.

IgM:

- Pentamérica, con cadena J (join)

- Intravascular (muy grande), sobre linfocitos B

- Primera Ig: en la escala evolutiva, en el feto, en la respuesta inmune

- Propiedades y funciones:

* Principal Ig de la respuesta inmune primaria

* Aglutinación, precipitación, neutralización

* Activa complemento

*Se une a FcμR: opsonización

IgA:

- Producida por células plasmáticas de las mucosas y presente en las mismas.

- Dimérica, con cadena J y componente secretor que protege de degradación.

- Propiedades y funciones:

*No activa el complemento, ni aglutina, ni precipita

*Neutralización: evita adherencia a superficies

IgE:

- Baja concentración en sangre

- Propiedades y funciones:

*No activa el complemento, ni opsoniza, precipita o aglutina

*Neutralización: parásitos macroscópicos

*Reconocida por FcεRI y FcεRII en mastocitos, basófilos, eosinófilos, células de

Langerhans

*Induce la liberación de aminas vasoactivas por estas células  alergia.

IgD:

- En la membrana de linfocitos B (≈BCR): con dominio intracitoplasmático

- Muy baja concentración en el suero como Ig soluble

- No en todas las especies

- Propiedades y funciones: desconocidas

Caracterización de los Anticuerpos

Los anticuerpos o inmunoglobulinas son proteínas y tienen estructura globular.

Están formadas por dos tipos de cadenas proteicas (H y L). Hay dos cadenas idénticas largas o pesadas (heavy, H) y dos cadenas idénticas cortas o ligeras (light, L), formando una Y en las inmunoglobulinas más sencillas. Las cadenas H y L están unidas entre sí por puentes disulfuro.

Tanto las cadenas H como las L tienen una región variable (extremo amino de las cadenas) que es la que se une con el antígeno. Esta región presenta una secuencia de aminoácidos distinta en cada anticuerpo. Hay una región constante, igual en las inmunoglobulinas del mismo tipo, con la función de unirse a fagocitos, linfocitos B. A esta región variable de las cadenas H y L de los anticuerpos que se une a los antígenos se le llama paratopo. La región del antígeno al que se une es el epitopo.

Mecanismo de Acción

Cada anticuerpo es específico para un antígeno particular. De forma que cuando el epítopo del antígeno se une al punto de combinación del anticuerpo se forma un complejo y una vez formado este complejo se desencadena una reacción.
Esta reacción puede desencadenarse de dos maneras:
La primera manera es una acción directa del anticuerpo sobre el agente invasor y esta acción directa puede ser según varios mecanismos que son neutralización, aglutinación, precipitación y lisis.

Neutralización: es el mecanismo más simple de destrucción del antígeno. Consiste en que los anticuerpos al unirse al antígeno bloquean en ellos los lugares específicos en donde se encuentran las toxinas. De este modo los antígenos no pueden unirse a las células de los tejidos. Posteriormente el complejo antígeno-anticuerpo va a ser fagocitado y digerido. Este mecanismo lo tiene principalmente la Ig G.

Aglutinación: consiste en que los anticuerpos se puedan unir a varios lugares del antígeno produciendo la aglutinación de ese antígeno. La aglutinina más importante es la Ig M y después la Ig G.

-Precipitación: es el mecanismo por el cual un antígeno soluble cuando se une a su anticuerpo forma un complejo insoluble y este al ser insoluble precipita para después ser fagocitado y digerido. La precipitina más importante es la Ig E.

-Lisis: se produce cuando el anticuerpo es tan potente que puede romper la membrana celular del microorganismo, del antígeno. La Ig G, la Ig A y la Ig M presentan esta capacidad.

Receptor antígeno especifico de la célula T

Los linfocitos, las únicas células con receptores específicos de antígeno, son responsables de iniciar y llevar a cabo la respuesta inmune adaptativa. Los linfocitos B interaccionan con el antígeno mediante su receptor (BCR), una inmunoglobulina de membrana (mIg) que reconoce determinantes antigénicos tridimensionales en proteínas y otras moléculas antigénicas, solubles o particuladas, en estado nativo. En cambio, el receptor clonotípico de los linfocitos T (TCR) reconoce complejos moleculares en la membrana de las células presentadoras de antígeno (APC), formados por moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) de clase I (MHC-I) o de clase II (MHC-II) (ver más adelante) y péptidos antigénicos resultantes de la degradación intracelular del antígeno. Las células T, por tanto, a diferencia de los linfocitos B, necesitan de células presentadoras de antígeno (APC) accesorias que captan el antígeno, lo procesan y lo presentan en la membrana.

El TCR interacciona molecularmente con el péptido contenido en la cavidad de las moléculas del MHC y con las propias moléculas presentadoras, de forma que el reconocimiento del antígeno por el linfocito T, tal como se ha visto en capítulos anteriores, queda restringido por el MHC (Figura 6.1). El fenómeno de la restricción por el MHC del reconocimiento de antígeno fue originalmente descrito por Zinkernagel y Doherty (1974) en la respuesta de los linfocitos T al virus de la linfocoriomeningitis (LCV). Estos investigadores demostraron que las células T citotóxicas específicas de virus sólo reconocen las células infectadas si éstas expresan determinadas moléculas de histocompatibilidad en su superficie. Este trabajo mereció el Premio Nobel de Medicina en 1996.

La interacción entre antìgeno-anticuerpos

La interacción entre antìgeno-anticuerpos se estabiliza mediante enlaces débiles, como puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Wals e interacciones electrostáticas e hidrofóbicas. La suma de todos estos enlaces genera una interacción estable entre el lugar de unión del anticuerpo (paratopo) y el lugar de unión del antígeno (epítopo). La suma de estas fuerzas de atracción y de repulsión se conoce como afinidad del anticuerpo.

Las moléculas de inmunoglobulina presentan un máximo de 10 (IgM) y un mínimo de 2 brazos de unión con el antígeno. En el caso de que este último también sea multivalente, presentará un mínimo de dos puntos de anclaje para el anticuerpo correspondiente. Esta interacción multivalente entre antígeno y anticuerpo permite introducir el concepto de avidez o afinidad funcional.

Características

Específicidad: Capacidad de los anticuerpos para distinguir entre dos ligandos de estructura similar. La unión dada por la especificidad es muy precisa y permite distinguir entre grupos químicos con diferencias mínimas.

Rapidez: La velocidad con que ocurre la primera etapa de la reacción Ag-Ac es del orden de milésimas de segundo, y está limitada únicamente por la difusión. La segunda etapa, que es más larga, incluye todas las manifestaciones que se presentan como consecuencia de la interacción, tales como precipitación, aglutinación, neutralización, etcétera.

Espontaneidad: La reacción Ag-Ac no requiere energía adicional para efectuarse .

Reversibilidad: Dado que la reacción se debe a fuerzas no covalentes, es reversible y, en consecuencia, se ve afectada por factores como la temperatura, la proporción de Ag-Ac, el pH y la fuerza iónica.

Video tomado de: https://www.youtube.com/

Métodos para la detección y cuantificación de las reacciones

Antígeno Anticuerpo

Inmunofluorescencia indirecta: Se trata de una técnica microscópica cuya base es una reacción inmunológica con marcador fluorescente.

En particular, la técnica consiste en incubar el antígeno (parámetro a valorar de la muestra) con un anticuerpo específico que se encuentra fijado a un cubreobjetos, luego se le añade un anti-anticuerpo marcado con el fluoróforo que se unirá al complejo fijado al portaobjeto, y tras una nueva incubación y un lavado se visualiza la positividad o no del ensayo visualizándolo en un microscopio con lámpara ultravioleta.

Enzimoinmunoanálisis: Su particularidad radica en el empleo de enzimas como marcadores inmunoquímicos que permiten valorar las uniones antígeno-anticuerpo que se producen tras un periodo de incubación, con la adición posterior de un sustrato.

En estos ensayos hay tres piezas constantes que hay que tener siempre enmente, y que originan distintos tipos de EIA en función de cómo se combinen; son el analito (antígeno o anticuerpo), el conjugado (de antígeno o de anticuerpo) y el sustrato.

A este tipo de técnicas se las reconoce con distinta terminología, pero con fundamentos comunes. Entre la más habitual se encuentra... ELISA, EIA, MEIA, EMIT, entre otras.

Es la metodología que más ha evolucionado en las últimas décadas, y está actualmente muy difundida en todos los laboratorios. Se emplea para la detección/cuantificación de componentes que se encuentran a muy baja concentración en líquidos biológicos.

Existen distintas clasificaciones de los EIA, entre las que cabe destacar la que los divide en dos grandes grupos en función de la necesidad de medir el grado de reacción inmunológica separando los complejos antígeno-anticuerpo formados del resto de los componentes, o bien, realizando la medida en la matriz original de reacción aprovechando que dicha unión afecta a la actividad catalítica del conjugado, son respectivamente heterogéneos y homogéneos.

Otras clasificaciones surgen a raíz de las combinaciones entre la sustancia a valorar y el marcador que lleva ligada la enzima (conjugado), ya sean antígeno o anticuerpo, así se dividen en competitivos y no competitivos, en "sandwich", de antígeno marcado, de anticuerpo marcado.

Por otra parte, también se pueden clasificar en función del sustrato empleado, el cual puede generar una reacción colorimétrica, ultravioleta, fluorescente, quimioluminiscente, entre otras.

Fluoroinmunoanálisis: La introducción de marcadores fluorescentes en los inmunoanálisis, fue una de las primeras alternativas al RIA (radio-inmuno-análisis) a mediados del pasado siglo. El primer escollo con que se encontró esta técnica fue la menor sensibilidad con respecto a los radioisótopos, debido a la presencia de "ruido de fondo" por la fluorescencia propia de moléculas endógenas de la muestra y no separables de la misma (sobre todo entre 340-500 nm). El perfeccionamiento de los marcadores fluorescentes (fluoróforos) y de la instrumentación fue dando mayor validez a esta tecnología.

Radioinmunoanálisis: Es una técnica inmunológica en la que se utilizan radioisótopos para detectar antígenos o anticuerpos en líquidos biológicos. En este ensayo se incorpora una reacción de enlace competitivo, en la que una cantidad fija de antígeno marcada radiactivamente y antígeno de la muestra compiten por un número limitado de sitios de enlaces específicos con el anticuerpo. La unión de los dos antígenos con el anticuerpo forma un complejo precipitable. El porcentaje de antígeno marcado que se precipita disminuye a medida que la concentración de antígeno no marcado en la muestra aumenta. Por tanto, la concentración de antígeno en la muestra problema es inversamente proporcional a la cantidad de radioactividad de la fracción enlazada.

Sea antígeno (Ag) la sustancia que quiere medirse, Ag* la misma sustancia que contiene en su molécula un isótopo radioactivo y el anticuerpo (Ac) que reacciona específicamente con los anteriores y que se encuentra en una cantidad insuficiente para unir todas las moléculas de antígeno presente. Si se incuba una muestra que contenga Ag, Ag* y Ac, los dos Ag y Ag* compiten por su unión con Ac.

Tras producirse la reacción, se separan los antígenos unidos (Ag-Ac, Ag*-Ac) de los libres Ag*, Ac). Una vez separados se mide la radioactividad de las fracciones unida y libre. Utilizando curvas de calibración obtenidas con patrones de los que se conoce la concentración de Ag, es posible mediante la relación entre el Ag libre y unido calcular la concentración de Ag en la muestra problema.

Los métodos de separación del Ag libre y unido pueden agruparse en tres tipos:

Método de adsorción: El Ag libre se retiene superficialmente en un material insoluble adecuado (carbón activo, silicato magnésico, resinas de intercambio iónico). La centrifugación deja en el sobrenadante la fracción unida y lleva al sedimento la fracción libre.

Método de precipitación: El Ag unido se separa del libre precipitando el Ag unido con compuestos precipitante de proteínas como el sulfato amónico, etanol, ácido perclórico. Tras centrifugar, el Ag unido queda en el sedimento y el libre en el sobrenadante.

Método de doble anticuerpo: El Ag unido puede precipitarse con un segundo Ac para él. Después de centrifugar, el Ag unido queda en el sedimento y el libre en el sobrenadante.

Otras técnicas

-Inmuno ensayo de electroquimioluminiscencia

-Técnicas basadas en la variación de la radiación emitida debida a la formación de inmuno complejos

-Inmuno ensayos en fase sólida

-Técnicas basadas en reacciones inmunológicas secundarias

-Aglutinación

-Precipitación

-Componentes físicos del sistema inmunitario.

-Estructura y función de los órganos linfoides periféricos, propiedades funcionales de los linfocitos T y B.

-Resultados del encuentro antigénico: respuesta inmunitaria en el ganglio linfático.

-Mecanismos efectores de la inmunidad celular, inmunorregulación.

-El complejo de histocompatibilidad.

-El sistema del complemento (activación, vías, estabilización, inactivación.) inmunoadherencia.

Componentes físicos del Sistema Inmunitario

El sistema inmune está constituido por una serie de componentes, que en conjunto interactúan para llevar a cabo la función de protección del cuerpo humano. Los principales elementos del sistema inmune son células, barreras físicas y químicas y sustancias antimicrobianas.

La piel: El cuerpo humano está protegido del medio por una barrera mecánica Continua, formada por una membrana cutánea (la piel) y membranas Mucosas, formada por una membrana cutánea (la piel) y membranas Mucosas. Además, la piel es un participante activo en la defensa del huésped, ya que tiene la capacidad de generar y apoyar las reacciones inmunitarias locales debido a que cuenta entre sus componentes con linfocitos y macrófagos cutáneos. En su composición, consta de una capa epidérmica separada de la dermis subyacente por un membrana basal. La mayoría de los microorganismos no sobreviven sobre la piel debido a la acción inhibitoria directa del ácido láctico y los ácidos grasos de las secreciones sudoríparas y sebáceas, y el pH ácido que generan.

Al igual que la piel, los epitelios mucosos representan barras entre los ambientes interno y externo y, por lo tanto, constituyen una importante primera línea de defensa ambientes interno y externo y, por lo tanto, constituyen una importante primera línea de defensa.

Mucosas y secresiones.

Sebo cutáneo: contiene agentes inhibidores de patógenos, ácidos grasos, y generan un pH ácido

Mucus: la viscosidad impide el movimiento de los microorganismos y de otras partículas extrañas atrapadas en el mucus. Así, por ejemplo, en la mucosa respiratoria, mediante mecanismos como el movimiento de los cilios, la tos y los estornudos, pueden ser eliminados al exterior.

Enzimas: proteínas capaces de destruir patógenos.

Secreciones (sudor, lágrimas, saliva): acción de dilución y lavado; además contiene enzimas que inhiben el crecimiento microbiano. Muchos de los líquidos corporales secretados contienen sustancias bactericidas, como el ácido en el jugo gástrico, la espermina y el zinc en el semen, la lactoperoxidasa en la leche y la lisozima en las lágrimas, secreciones nasales y la saliva.

Células del sistema inmune: Las células del sistema inmune son los leucocitos o glóbulos blancos. Se llaman así porque que no poseen color propio, por carecer de proteínas coloreadas. A diferencia de los hematíes y las plaquetas, los leucocitos son células completas provistas de membrana, citoplasma y núcleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfológicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del común denominador de la función defensiva que les es propia.

Los leucocitos que normalmente se encuentran en la sangre periférica son de tres tipos:

- Granulocitos o polimorfonucleares

- Linfocitos

- Monocitos

Estructura y función de los órganos linfoides periféricos, propiedades funcionales de los linfocitos T y B.

En la respuesta inmune participan células y moléculas distribuidas por todo el organismo, tanto en la circulación como en los diversos tejidos del organismo. Sin embargo, grupos de células inmunocompetentes conforman tejidos especializados del sistema inmune, los que a su vez se integran como órganos linfoides.

Los linfoides secundarios o periféricos: Son estructuras especializadas en la recolección de antígenos de distintos compartimientos anatomicos. En ellos se lleva a cabo la activación de los linfocitos maduros a través de la “presentación” o el contacto con el antígeno, lo que da inicio a la respuesta inmune específica, con la consiguiente proliferación clonal y la generación de células de memoria.

Los linfoides secundarios o periféricos, no encapsulados asociados a mucosas están clasificados como:

-Tejido intestinal: (GALT) capsulas de Peyer

-Tejido bronquial: (BALT)

-Tejido nasofaríngeo: (NALT) amígdalas

-Piel: (SALT)

Propiedades de los linfocitos T y B

Los linfocitos son uno de los principales tipos de células inmunitarias. Los linfocitos se dividen principalmente en células B y T.

-Los linfocitos B producen anticuerpos, proteínas (gamma-globulinas), que reconocen sustancias extrañas (antígenos) y se unen a ellas. Los linfocitos B (o células B) están programados para hacer un anticuerpo específico. Cuando una célula B se encuentra con su antígeno desencadenante, ésta produce muchas células grandes conocidas como células plasmáticas. Cada célula plasmática es esencialmente una fábrica para producir anticuerpos. Un anticuerpo corresponde a un antígeno de la misma manera que una llave lo hace con su cerradura. Siempre que el anticuerpo y el antígeno se corresponden, el anticuerpo marca el antígeno para su destrucción. Los linfocitos B no pueden penetrar en las células, de manera que el trabajo de atacar estas células diana se deja a los linfocitos T.

-Los linfocitos T son células que están programadas para reconocer, responder a y recordar antígenos. Los linfocitos T (o células T) contribuyen a las defensas inmunitarias de dos formas principales. Algunos dirigen y regulan las respuestas inmunes. Cuando son estimulados por el material antigénico presentado por los macrófagos, las células T forman linfocinas que alertan a otras células. Otros linfocitos T pueden destruir células diana (dianocitos) al entrar en contacto directo con ellas.

Resultados del encuentro antigénico: respuesta inmunitaria en el ganglio linfático

El sistema inmunológico forma parte de un complejo aparato de sistemas de defensa usados para combatir las enfermedades. El organismo debe protegerse constantemente contra la invasión de una variedad de agentes patógenos y cuerpos extraños. Esta protección se logra en base a 3 mecanismos: Barreras (piel, mucus, etc.), inflamación aguda y respuesta inmune. Los dos primeros corresponden a mecanismos inespecíficos. La respuesta denominada inflamación aguda es mediada por neutrófilos y macrófagos que migran a los tejidos desde los vasos sanguíneos. Por el contrario, la respuesta inmune es altamente específica; está diseñada para reconocer, neutralizar o destruir organismos patógenos y partículas foráneas (antígenos), y es mediada principalmente por linfocitos. Sin embargo, el sistema inmune usa también células fagocíticas inespecíficas para la presentación inicial del antígeno o para efectuar la destrucción final de éste.

Los agentes exógenos son reconocidos primero por "células presentadoras de antígenos" (macrófagos y células dendríticas), las cuales vigilan constantemente su entorno local. Los agentes exógenos son fagocitados y procesados por estas células y luego son presentados a células efectoras especializadas (linfocitos). Los linfocitos responden proliferando y diferenciándose para desencadenar una de dos tipos de respuesta inmune:

- Inmunidad celular - caracterizada por la acción conjunta de linfocitos y macrófagos para destruir o neutralizar el agente foráneo.

- Inmunidad humoral - caracterizada por la secreción de proteínas (anticuerpos) por un tipo de linfocito.

Los anticuerpos neutralizan a los agentes foráneos uniéndose específicamente a ellos.

Estos dos tipos de respuestas generalmente actúan en forma sinérgica. La respuesta inmune se desarrolla en todos los tejidos del organismo. Sin embargo, el crecimiento, mantención y "programación" de las células inmunes (linfocitos) ocurren preferentemente en órganos especiales del sistema inmune: los nódulos linfáticos, bazo, timo y médula ósea.

Linfocitos B: Las células B se originan en los tejidos hemopoyéticos del hígado y médula ósea a partir de células linfoides troncales. Desde ahí se dirigen a colonizar los tejidos linfoides especializados. En aves, las células B se desarrollan en una estructura especial llamada bursa de Fabricio, de ahí el nombre de células B (bursa).

Cuando son estimulados por un antígeno apropiado, las células B se desdiferencian (transformación blástica), proliferan y se convierten en células plasmáticas, las cuales migran al tejido conectivo y secretan inmunoglobulinas (anticuerpos). Células B, células plasmáticas y los anticuerpos presentes en fluidos corporales son la base de la respuesta inmune humoral. Existen 5 clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgD, IgM e IgE; formadas cada una por combinaciones de un tipo de cadena polipeptídica liviana (κ ó λ) con un tipo de cadena polipeptídica pesada (γ, α, δ, µ ó ε). Todas las células B en desarrollo (células B germinales) tienen genes en común que codifican para la producción de inmunoglobulinas "tipo". Durante la maduración, y después de la estimulación antigénica, estos genes se reorganizan (recombinación génica) para producir inmunoglobulinas diferentes, las cuales pueden interactuar específicamente con un antígeno determinado.

Las células que reconocen constituyentes normales del organismo son eliminadas durante el desarrollo. Algunas células B activadas permanecen "dormidas", como células de memoria, y son responsables de la respuesta inmune secundaria (más rápida, efectiva y potente) al ser estimuladas nuevamente con el mismo antígeno. Las células B reconocen al antígeno por medio de moléculas de IgM adheridas a su superficie.

Linfocitos T: Se originan en los tejidos hemopoyéticos y se denominan "T" debido a que maduran en el timo, desde donde migran hacia los diferentes tejidos linfoides especializados. Se describen dos tipos morfológicos de células T inactivas. El más común es el linfocito pequeño, mide 6-7 µm de diámetro, tiene un núcleo redondeado heterocromatínico, escaso citoplasma y constituye el 60 - 90 % de los linfocitos circulantes en la sangre. El segundo tipo inactivo es el llamado linfocito mediano, mide 7-10 µm de diámetro y tiene una cantidad moderada de citoplasma con gránulos azurófilos. Las células T activadas (estimulación antigénica) son más grandes que las inactivas, tienen un citoplasma basófilo con un gran núcleo de contorno irregular. Los linfocitos T son responsables de la inmunidad celular. Proliferan cuando son estimulados por un antígeno y son capaces de dirigir y reclutar la respuesta de otras células del sistema inmune, así como de atacar directamente células enfermas. Las células T tienen receptores de superficie celular, los cuales reconocen antígenos específicos de una manera similar a como lo hacen los anticuerpos. Las células T activadas secretan también citocinas, moléculas mediadoras de la interacción entre las distintas células que participan en la respuesta inmune. Células T, receptores de las células T y citocinas son la base de la respuesta inmune celular, estos elementos cumplen además un rol esencial en la organización de varios aspectos de la respuesta inmune humoral. Mecanismos genéticos (mutación somática y recombinación génica de sus receptores) que operan durante la maduración son responsables de la generación de la diversidad de células T necesaria para responder contra diferentes antígenos. Las células que reconocen constituyentes normales del organismo son eliminadas durante el desarrollo.

Existen tres subtipos de linfocitos T: linfocito T Cooperador (TH: helper), Citotóxico (TC), y Supresor (TS).

Estos tipos difieren en funciones y cada uno expresa marcadores específicos. Los linfocitos TH (expresan CD4) apoyan la función de otros tipos de linfocitos, cooperan en la activación de linfocitos B para producir anticuerpos y activan mecanismos de defensa ejecutados por macrófagos. Las células TC (expresan CD8) tienen la capacidad de "matar" células blanco. Las células TS (expresan CD4 ó CD8) pueden inhibir la respuesta de las células TH, modulando de esta manera la respuesta inmune.

Célula NK: Una célula asesina natural, o célula NK (Natural Killer) es un tipo de leucocito o glóbulo blanco de la sangre que actúa en el sistema inmunológico como primera línea de defensa contra los invasores extranjeros, como tumores, bacterias y virus.

Las células NK son conocidos como “asesinos naturales”, ya que no tienen que reaccionar a los antígenos específicos, que sólo hay que reconocer que una célula es extranjera, y no pertenecer. Debido a que estas células son tan poderosos, el cuerpo tiene una serie de medidas en el lugar que están diseñados para evitar que las células NK a partir aumenta sin parar y atacar accidentalmente su anfitrión.

Macrófagos y células dendríticas: Son parte del sistema "mononuclear fagocítico". Derivan de monocitos sanguíneos, los cuales al migrar hacia los diversos tejidos adquieren una variedad de características morfológicas relacionadas con sus roles específicos.

- Pueden formar una población de células adaptadas especialmente para fagocitar (ej. macrófagos fijos tisulares o histiocitos).

- Pueden ser estimulados por células T para secretar citocinas y controlar localmente la respuesta inmune (ej. macrófagos secretorios).

- Pueden formar células especializadas en vigilancia ante la penetración de antígenos (ej. Células dendríticas presentadoras de antígenos como: células de Langerhans en la piel, células reticulares dendríticas y foliculares dendríticas en los nódulos linfáticos, células dendríticas intersticiales presentes en la mayoría de los órganos, microglías en el sistema nervioso central, etc.).

Mecanismos efectores de la Inmunidad Celular

La inmunidad celular recibe este nombre debido a que sus mediadores son células, a diferencia de la inmunidad humoral cuyos mediadores son moléculas. Las células T o linfocitos T, son los principales efectores de la inmunidad celular. Estos se encargan básicamente de erradicar a los microorganismos intracelulares. Existen dos subpoblaciones de linfocitos T, los T colaboradores o helper (CD4+) y los T citolíticos o citotóxicos (CD8+). A su vez, los LTh (linfocitos T helper), se subdividen en TH1 y TH2. Este tipo celular reconoce a los péptidos antigénicos de los microorganismos intracelulares, cuando se expresan en la superficie de la célula huésped asociados a moléculas del MHC I o MHC II, de acuerdo a quien sea el Linfocito T efector, CD4+ o CD8+ respectivamente. Reconocimiento del antígeno por los Linfocitos T

Para que la respuesta celular se lleve a cabo, los linfocitos T inactivos o “vírgenes” deben madurar a células efectoras. Ese paso se produce cuando lascélulas T reconocen a los antígenos. Los linfocitos T por si solos no son capaces de identificar a los antígenos extraños, necesitan que estos les sean “presentados”. Para cumplir esta función degran importancia el sistema inmunológico consta de un grupo de células denominadas “Células presentadoras de antígenos” o APC (Antigen-presenting cells), dentro de las cuales se incluyen a los:Macrófagos, Linfocitos B, Células dendríticas y células de Langherans.

Complejo principal de Histocompatibilidad

El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) está conformado por un conjunto de genes cuyos productos son expresados en la superficie de las células del sistema inmune. La principal característica de estos genes es su elevado polimorfismo; esto es, la presencia de una gran cantidad de variaciones en cada uno de los individuos. . La importancia fisiológica del MHC fue establecida casi dos décadas posteriores a su descubrimiento en 1940, cuando se observó su papel en la respuesta a inmunizaciones, Posteriormente se han descubierto múltiples funciones biológicas s, entre las más importantes está la presentación antigénica, su papel en la inmunobiología del trasplante s, entre las más importantes está la presentación antigénica,su papel en la inmunobiología del trasplante.

Está demostrado que estos anticuerpos (aloanticuerpos) reaccionaban en contra de proteínas (aloantígenos) producidas por genes polimórficos que participan en el reconocimiento o rechazo de tejidos extraños.

El sistema del complemento (activación, vías, estabilización, inactivación.) Inmunoadherencia.

El complemento comprende un grupo de más de 30 proteínas séricas y de la superficie celular, que interactúan con otras moléculas del sistema inmunitario y entre ellas mismas de una manera intensamente controlada, con el fin de suministrar muchas de las funciones efectoras de la inmunidad humoral y de la inflamación.

El complemento tiene la característica de amplificar las respuestas frente a microorganismos por medio de una cascada enzimática. Los componentes séricos solubles del complemento comprenden múltiples enzimas proteolíticas que se activan de forma secuencial al sufrir proteólisis y que se escinden y activan a otras proteínas del complemento. Estas cascadas permiten una extraordinaria amplificación ya que una molécula de enzima activada en un paso puede generar múltiples enzimas activadas, o fragmentos activos, en el paso siguiente.

El complemento puede activarse por medio de dos vías que coexisten, cada una iniciada por un conjunto de estímulos específicos, si bien ambas vías comparten moléculas homólogas con funciones similares. La vía filogenéticamente más antigua de las dos se denomina vía alternativa porque fue la segunda que se descubrió. Esta vía, habitualmente se inicia en las superficies de los microorganismos sin requerir respuestas inmunitarias específicas y es un mecanismo importante de la inmunidad innata frente a los microorganismos infecciosos. La vía clásica se inicia generalmente tras la unión de proteínas del complemento a los complejos antígenos-anticuerpos, La vía clásica se inicia generalmente tras la unión de proteínas del complemento a los complejos antígenos-anticuerpos, Sin embargo, los microorganismos son capaces de activar directamente la vía clásica en ausencia de anticuerpos. Ambas vías convergen en una vía final común, que da lugar a un grupo de proteínas con actividad citolítica conocido como complejo de ataque de membrana.

Moléculas que median la Adherencia y la Señalización

La adhesión intercelular y la de células con componentes de la matriz extracelular son fenómenos que tienen un papel clave en la organización general de los seres vivos multicelulares. La embriogénesis, la remodelación de tejidos, la cicatrización y la migración de células depende de moléculas que se expresan en la membrana celular y que permiten la adhesión reversible y selectiva de los diversos elementos celulares entre sí y de éstos con los componentes de la matriz extracelular. Así, la integridad y organización general de los diversos tejidos y órganos de un individuo dependen de la adecuada interacción entre los elementos que los componen. A las moléculas que participan en estas funciones de interacción se les conoce como moléculas de adhesión celular.

Las moléculas de adhesión celular tienen un papel muy importante en la fisiología de las células inmunes: linfocitos, monocitos/macrófagos y granulocitos. Asimismo, estas moléculas son las responsables de la interacción que se establece entre las células del torrente sanguíneo y las células endoteliales y por lo tanto ejercen un papel clave tanto en fenómenos normales (por ejemplo el tráfico de células linfoides y la hemostasia), como patológicos (por ejemplo inflamación, trombosis, metástasis de células tumorales). Una función de las moléculas de adhesión celular que es de gran importancia en el sistema inmune es la de permitir la interacción entre leucocitos, fenómeno indispensable en la generación de la respuesta inmune; asimismo, los fenómenos de citotoxicidad y de migración de leucocitos hacia sitios de inflamación dependen de interacciones celulares mediadas por moléculas de adhesión celular.

Las moléculas de adhesión celular son múltiples y se han clasificado en diversos grupos de acuerdo a semejanzas estructurales y funcionales. Estos grupos son denominados familias o superfamilias, dependiendo de cuán estrecha sea la similitud entre los diversos miembros de un grupo en particular. La mayor parte de las moléculas de adhesión celular se han incluido en las siguientes familias y superfamilias:

‑ Familia de las selectinas

‑ Familia de las integrinas

‑ Superfamilia de las inmunoglobulinas

‑ Mucinas

‑ Cadherinas

‑ Otros receptores de adhesión.

En el presente capítulo se expondrán las principales características de los receptores de adhesión que están involucrados en el fenómeno de migración leucocitaria. Las moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas o de otras familias que no participan en fenómenos de migración leucocitaria son descritos en otros capítulos.

Moléculas de Adhesión Celular

Las selectinas: son receptores de adhesión que se caracterizan por poseer una estructura muy conservada, la cual incluye a un dominio tipo lectina, un dominio tipo factor de crecimiento epidérmico, dos o más dominios tipo proteína reguladora del complemento, una región transmembranal y una región intracitoplásmica corta en el extremo carboxilo terminal. Se han identificado a tres miembros de esta familia, los cuales corresponden a los antígenos de diferenciación leucocitaria CD62L (L-selectina), CD62P (P-selectina) y CD62E (E-selectina); estas tres moléculas reconocen y se unen, a través de su dominio tipo lectina, a diversos oligosacáridos, los cuales están usualmente conjugados con proteínas transmembranales. Los carbohidratos que parecen interaccionar más fuertemente con las selectinas corresponden a las formas sializadas y fucosiladas del tetrasacárido Lewis x (sLex) y su isómero, Lewis a (sLea). Según se describe posteriormente, las moléculas que interaccionan con las selectinas poseen, en mayor o menor grado, este tipo de carbohidratos.

La selectina L (CD62L): se expresa constitutivamente en la membrana de granulocitos, monocitos y la mayoría de los linfocitos de sangre venosa periférica; al activarse estas células, la mayor parte de la selectina L es eliminada de la membrana mediante un mecanismo enzimático, el cual genera una forma soluble de la molécula, que es liberada al medio extracelular. La selectina P (CD62P) se expresa constitutivamente pero es almacenada en gránulos intracitoplásmicos de plaquetas y células endoteliales; al activarse estas células la selectina P es translocada a la membrana plasmática, permitiendo la interacción con sus ligandos. Por último, la selectina E (CD62E) no se expresa de novo en células endoteliales, como consecuencia de la inducción de la expresión del gen correspondiente durante la activación celular; esta inducción es generalmente consecuencia del efecto de lipopolisacáridos bacterianos o de citocinas tales como interleucina‑1 o factor de necrosis tumoral‑alfa.

Mucinas como ligandos de las Selectina: Hasta el momento se han identificado con precisión a cuatro moléculas que interaccionan de forma específica con las diferentes selectinas, GlyCAM‑1 (Glycosylated‑dependent Cell Adhesion Molecule‑1), CD34, MadCAM‑1 (Mucosal addressin Cell Adhesion molecule‑1) y PSGL‑1 (P Selectin Glycoprotein Ligand-1). Estas moléculas pueden ser incluídas dentro de la familia de las mucinas ya que poseen una estructura extendida y están ricamente glicosiladas en residuos de serina y treonina (sitios de O‑glicosilación). GlyCAM‑1 se expresa preferencialmente en las células endoteliales cuboidales de las vénulas (HEV o High Endothelial Venules) de los ganglios linfáticos; esta molécula no posee una región transmembranal propiamente dicha y es posible que una proporción significativa de la misma sea secretada al medio extracelular. La molécula CD34 es un antígeno de diferenciación leucocitaria que se detecta en células hematopoyéticas inmaduras y células endoteliales; a diferencia de GlyCAM‑1, la expresión de CD34 en endotelios no es restringida y se detecta tanto en células endoteliales planas como en cuboidales de diversos órganos y tejidos. Sin embargo, la función de CD34 como ligando de la selectina L depende de su adecuada glicosilación y sulfatación.

La molécula MadCAM‑1 posee una región tipo mucina y tres dominios tipo inmunoglobulina, por lo que puede ser incluída también en la superfamilia de las Ig. MadCAM‑1 se expresa en el endotelio cuboidal de los vasos sanguíneos de las placas de Peyer del intestino delgado y una variante de la misma (la cual es detectada con un anticuerpo denominado MECA 70) se detecta en las células endoteliales de los ganglios linfáticos mesentéricos. GlyCAM‑1, CD34 y MadCAM‑1 interaccionan en forma específica con la selectina L; como se expondrá posteriormente, MadCAM‑1 interacciona también con la integrina alfa-4/beta-7. La molécula PSGL‑1 se detecta principalmente en granulocitos y otras células mieloides; este receptor de adhesión corresponde a una molécula transmembranal homodimérica que parece interaccionar con gran afinidad con la selectina P.

Se han identificado otros ligandos de selectinas. La molécula CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) se expresa en una subpoblación de linfocitos y posee carbohidratos semejantes a la forma sializada de Lex, los cuales conforman un determinante antigénico que es detectado con el anticuerpo denominado HECA‑452; esta molécula interacciona con la selectina E y se detecta en forma preferencial en algunos linfocitos T de memoria. Además, recientemente se ha identificado una proteína (ESL-1, E-selectin ligand) en células mieloides con homología al factor de crecimiento de fibroblastos que actúa como un ligando adicional para la selectina-E. El posible papel de otras moléculas que parecen interaccionar con selectinas (por ejemplo. fragmentos de heparina o algunos glicoesfingolípidos) en la migración de leucocitos, deberá de dilucidarse a través de estudios futuros.

Integrinas: La familia de las integrinas comprende a un grupo amplio de moléculas heterodiméricas constituídas por dos subunidades polipéptidicas transmembranales denominadas cadenas alfa y beta. Las diferentes subfamilias de integrinas se forman de acuerdo a la cadena beta que poseen, la cual puede asociarse en una forma restringida con diferentes cadenas alfa. Hasta el momento se han identificado a 16 cadenas alfa y 8 cadenas beta, las cuales dan lugar a 21 integrinas diferentes. La subfamilias que tienen un papel importante en los fenómenos de migración leucocitaria corresponden a las integrinas beta-1, beta-2, beta-3 y beta-7. Una proporción importante de las cadenas alfa y beta de integrinas corresponden a antígenos de diferenciación leucocitaria, pero usualmente solo las integrinas beta-2 son con frecuencia designadas con la nomenclatura correspondiente a esos antígenos (beta2=CD18, alfaL=CD11a, alfaM=CD11b y alfaX=CD11c).

La integrinas beta-1 se expresan en la mayor parte de las células del organismo, con la notable excepción de los granulocitos; de éstos, solamente los eosinófilos expresan el heterodímero alfa-4/beta-1, en tanto que en los basófilos y los neutrófilos es indetectable la presencia de estas integrinas. Por otra parte, los linfocitos expresan diversas integrinas beta-1 y algunas de éstas incrementan significativamente su expresión días después de que estas células se han activado; por esta razón, estas moléculas se han denominado también como antígenos de activación tardía de linfocitos o moléculas VLA (Very Late Activation antigens). Las integrinas beta-2 se denominan también integrinas leucocitarias debido a que se expresan preferencialmente en células mieloides (granulocitos y monocitos); sin embargo, la molécula LFA‑1 (alfaL/beta2) se expresa tanto en células mieloides como linfoides. Por último, los 2 miembros de la subfamilia de las integrinas beta-7, los heterodímeros alfa4/beta7 y alfaE/beta7 se expresan principalmente en linfocitos que se localizan preferencialmente en las placas de Peyer, lámina propia y el epitelio intestinal.

Las cadenas a de la integrinas corresponden a glicoproteínas cuyo peso molecular (120‑180 kD) es mayor que el de las cadenas beta (90‑110 kD), a las cuales están asociadas en forma no covalente. En su extremo amino terminal, estas cadenas a poseen 7 u 8 regiones homólogas (dominios tipo integrina), de las cuales 3 ó 4 pueden unir cationes divalentes (Ca2+, Mg2+, Mn2+). Como se expondrá posteriormente, la presencia de estos cationes ejerce un papel clave en la función adherente de las integrinas. Las cadenas beta son glicoproteínas transmembranales que poseen regiones muy conservadas en la porción extracelular, las cuales parecen formar parte del sitio de interacción con el ligando. Estas cadenas también poseen regiones ricas en cisteina, a partir de las cuales se forman puentes disulfuro intracatenarios, uno de ellos con la región amino terminal de la cadena polipeptídica. El sitio de combinación con el ligando está formado por regiones de las dos cadenas polipeptídicas, aunque es conveniente mencionar, que la especificidad de la interacción con el ligando está determinada principalmente por la cadena alfa.

Ligandos de las integrinas: Las integrinas beta1 interaccionan principalmente con componentes de la matriz extracelular (colágeno, laminina, fibronectina); estas diferentes integrinas pueden interaccionar con el mismo ligando (por ejemplo. colágeno ó fibronectina), reconociendo el mismo sitio (por ejemplo., la secuencia de aminoácidos Arg‑Gly‑Asp o RGD es reconocida tanto por alfa3/beta1 como por alfa5/beta1) o con sitios diferentes (el heterodímero alfa2/beta1 reconoce la secuencia Asp‑Gly‑Glu‑Ala o DGEA en el colágeno tipo I). La integrina alfa4/beta1 o VLA‑4 interacciona también con un receptor de adhesión de la familia de las Ig, la molécula VCAM‑1, que es expresada principalmente por células endoteliales activadas. Por otra parte, las integrinas leucocitarias o beta-2 interaccionan principalmente con las moléculas de adhesión intercelular (ICAMs), factores de complemento y fibrinógeno; en particular, el heterodímero alfaL/beta2 (LFA‑1) interacciona con ICAM‑1, ‑2 y ‑3, en tanto que alfaM/beta2 (Mac‑1, CR3), lo hace solo con ICAM‑1. La recién identificada integrina alfaD/beta2 interacciona preferentemente con ICAM-3. Hasta el momento no se ha encontrado que alfaX/beta2 (CR4) interaccione con alguna de las moléculas de adhesión intercelular. Por otra parte, la integrina alfa4/beta7 interacciona con baja afinidad con VCAM‑1 y también con MadCAM‑1. En estudios recientes, se ha descrito que tanto alfa4/beta7, como alfa4/beta1 son capaces de interaccionar con cadenas alfa4 aisladas, sugiriendo que estas moléculas pueden interaccionar entre sí mismas.

Las integrinas tienen la capacidad de modificar en forma rápida y reversible su avidez por su o sus ligandos. Esta capacidad está relacionada con dos fenómenos, cambio en la conformación de la integrina que incrementa su afinidad por el ligando y agrupamiento de las integrinas en un sitio determinado de la membrana celular, lo que permite interacciones ligando‑receptor múltiples y estables. Esta transición reversible en la avidez permite que una célula pueda interaccionar de forma dinámica con otras células o con componentes de la matriz extracelular, lo cual es importante en los fenómenos de migración celular. Esta característica funcional de las integrinas contrasta con la de otras moléculas de adhesión celular; por ejemplo., las cadherinas en condiciones fisiológicas poseen una avidez alta y constante por su ligando, lo cual tiene como consecuencia que las interacciones celulares mediadas por éstas sean en general estáticas y no relacionadas con motilidad celular.

Integrinas y afinidad celular: La afinidad de las integrinas puede ser regulada por factores fisiológicos y no fisiológicos. Entre los primeros, el fenómeno principal que se ha relacionado con el incremento en la afinidad de las integrinas es la activación celular; así, los diversos factores que intervienen en la activación leucocitaria (antígenos, productos bacterianos, citocinas) inducen indirectamente el cambio en la conformación de integrinas y el incremento en su afinidad por el ligando. El mecanismo molecular íntimo que induce la activación de las integrinas está aún por dilucidarse. Por otra parte, el cambio en la localización topográfica de las integrinas en la membrana celular, que influye en forma importante en la fuerza de interacción de estas moléculas con su ligando, parece ser consecuencia principalmente de modificaciones en el citoesqueleto, lo cual ocurre también como resultado de señales intracelulares generadas durante la activación celular. Así, la fuerza de interación de las integrinas con sus ligandos depende principalmente de dos factores, el estado conformacional del heterodímero y su densidad y localización topográfica en la membrana celular; a su vez, estos dos factores están en íntima relación con el fenómeno de activación celular.

Como se mencionó anteriormente, la presencia de cationes divalentes influye notablemente sobre el estado conformacional de las integrinas. Se ha encontrado que la presencia de Ca2+ inhibe la activación de estas moléculas, en tanto que el Mg2+ y el Mn2+ la favorecen. De hecho, el Mn2+ a concentraciones altas (que no es hasta el momento claro que se consigan normalmente in vivo) es capaz por sí mismo de inducir la activación de integrinas beta-1.

Integrinas y transmisión de señales: Las integrinas poseen una región intracitoplásmica relativamente corta que por si misma no genera señales de activación. Sin embargo, es evidente que la interacción de las integrinas con sus ligandos resulta en la generación de señales que son de importancia en la activación, diferenciación y proliferación celular. Lo anterior se explica por el hecho de que la porción intracelular de las integrinas está asociada con diversos componentes del citoesqueleto. Las integrinas muestran una localización preferencial en ciertas regiones de la membrana denominadas complejos de adhesión focal; en estos sitios, la porción intracelular de las integrinas se asocian con las proteinas talina y actinina‑alfa, las cuales a su vez interaccionan con otros componentes del citoesqueleto tales como vinculina, paxilina, tensina y actina. A estos complejos de adhesión focal se asocian también diversas proteínas intracelulares involucradas en la generación de señales de activación tales como la cinasa de adhesiones focales o FAK (Focal Adhesion Kinase), proteina‑tirosina cinasas (Src, Csk), cinasas de serina/treonina (PKC o proteina cinasas C), cinasas de fosfolípidos (PI‑3K, PIP‑5 cinasa) y posiblemente GTPasas de bajo peso molecular (Ras, Rho). La activación de estas enzimas induce a su vez la activación de otras enzimas (fosfolipasa C, MAP cinasa), lo que finalmente resulta en fenómenos tales como la reorganización del citoesqueleto o la inducción de la expresión de diversos genes. Es necesario mencionar aquí que las señales intracelulares generadas a través de las integrinas pueden tener un efecto sinérgico con las inducidas a través de otros receptores celulares y que en conjunto resultan finalmente en activación, proliferación y diferenciación celular. Por tanto, las integrinas participan activamente no solo en fenómenos de adhesión celular sino que también están involucradas en otra serie de fenómenos clave en la fisiología celular. De lo anterior, se puede concluir que las integrinas efectivamente sirven como una vía de integración (de ahí su nombre) entre el medio intra y extracelular.

Superfamilia de las inmunoglobulinas: Algunos miembros de la superfamilia de las Ig (ICAM‑1, ICAM‑2, VCAM‑1 y PECAM) están implicados en fenómenos de adhesión de leucocitos a células endoteliales y su subsiguiente migración. El receptor de adhesión ICAM‑1 interviene además en fenómenos de co‑estimulación de células inmunes y de adhesión entre leucocitos y entre éstos y células diana (fenómenos de citotoxicidad). Otros miembros de la superfamilia de las Ig tienen también un papel importante en la adhesión inter‑leucocitaria, generación de señales de co‑estimulación (por ej. ICAM‑3, CD2, etc.) en la interrelación de las células presentadoras de antígenos y los linfociots, pero no participan de forma importante en la migración leucocitaria.

Moléculas de adhesión intercelular (ICAMs): Las moléculas de adhesión intercelular (ICAMs) involucradas en la interacción leucocito‑endotelio corresponden a glicoproteinas que poseen dos (ICAM‑2) o cinco (ICAM‑1) dominios tipo inmunoglobulina, una región transmembranal y una porción intracitoplásmica corta. Los dos dominios más extracelulares son lo que determinan la interacción de ICAM‑1 y ‑2 con la integrina leucocitaria LFA‑1 (alfaL/beta2), en tanto que la interacción de ICAM‑1 con el heterodímero alfaM/beta2 parece estar mediada por el tercer dominio de esta molécula. La porción intracelular de las moléculas de adhesión intercelular posee residuos de serina, treonina y tirosina, los cuales son fosforilados durante la activación celular. Al igual que en el caso de las integrinas, los ICAMs están asociadas al citoesqueleto y participan, al interaccionar con su ligando, en la generación de señales intracelulares de activación.

Receptor de adhesión ICAM‑1 (CD54). Este receptor se puede detectar en diversas células del organismo (leucocitos, queratinocitos, células endoteliales, etc.). En condiciones basales, la mayor parte de éstas células muestran una expresión débil o nula de ICAM‑1, pero bajo condiciones de activación celular, tanto células leucocitarias como endoteliales presentan una fuerte expresión de esta molécula.

Receptor de adhesión ICAM‑2 (CD102). En contraste con lo anterior, ICAM‑2 (CD102) muestra un patrón de expresión más restringido (células endoteliales, algunos leucocitos, plaquetas) y su nivel de expresión no se modifica con la activación celular. Se ha encontrado que LFA‑1 interacciona con mayor afinidad con ICAM‑1 que con ICAM‑2, por lo que aún bajo condiciones de baja expresión, ICAM‑1 podría tener un papel relevante en determinados procesos fisiológicos.

Molécula VCAM‑1 (CD106). Esta molécula se expresa en la membrana de células endoteliales activadas. Se han detectado diversas formas de la molécula, con 6, 7 y 8 dominios tipo Ig, e incluso una con solo 3 y asociada a la membrana a través de una unión tipo glicosilfosfatidilinositol (GPI). Todas estas formas interaccionan con la integrina alfa4/beta1, aunque no con la misma afinidad. Como ya se ha mencionado, VCAM‑1 interacciona también con el heterodímero alfa4/beta7, pero esta interacción parece ser de menor afinidad y no es claro que ocurra con todas las diferentes isoformas de VCAM‑1.

Receptor de adhesión PECAM‑1 (CD31). Este receptor posee seis dominios tipo Ig y se expresa en leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Las moléculas de CD31 de una célula interaccionan con las expresadas por otras células (interacción CD31:CD31 o interacción homofílica) y al parecer también con la integrina alfav/beta3, atribuyéndosele a dicha interacción un posible papel en procesos de angiogénesis. En las células endoteliales CD31 tiende a localizarse en los sitios de contacto célula‑célula y se piensa que puede intervenir en el control de la permeabilidad vascular y la migración transendotelial de leucocitos. La interacción de CD31 con sus ligandos parece dar lugar a la generación de señales intracelulares importantes en la activación de integrinas beta1 y beta2.

Otras moléculas de adhesión:

Molécula CD44. Esta molécula corresponde a un proteoglicano que se expresa en diversas células del organismo. Se han detectado múltiples isoformas de CD44 y al menos 5 de éstas se expresan en leucocitos. CD44 interacciona con ácido hialurónico, así como con colágeno, laminina y fibronectina. Existen datos que indican que la avidez de CD44 por sus ligandos es también variable y que esta molécula pudiese tener un papel importante en la migración de leucocitos del torrente sanguíneo hacia sitios de inflamación; también es posible que CD44 participe en la recirculación de células linfoides en condiciones fisiológicas. Por último existe información que sugiere que las moléculas de CD44 expresadas por células endoteliales poseen la capacidad de captar factores quimiotácticos (principalmente quimiocinas) los cuales activarían a los leucocitos que estuviesen interaccionando con células endoteliales.

Receptor de adhesión VAP‑1 (Vascular Adhesion Protein‑1). Esta molécula e expresa preferencialmente en el endotelio cuboidal de las vénulas de órganos linfoides, con la excepción del tejido linfoide asociado al intestino. En los sitios con infiltrado inflamatorio crónico (por ejemplo. en la membrana sinovial de la artritis reumatoide), se forman también vasos sanguíneos con endotelio cuboidal, los cuales igualmente expresan VAP‑1. Aunque el ligando de VAP‑1 no se conoce, la distribución anatómica de esta molécula sugiere que está involucrada en la recirculación de linfocitos a tejidos linfoides y sitios con inflamación crónica.

Molécula denominada L‑VAP‑2 (Lymphocyte‑Vascular Adhesion Protein‑2). Esta moléculaha sido solo parcialmente caracterizada y corresponde a una proteína de 70 kDa que se expresa en algunas vénulas de diversos tejidos, linfoides y no linfoides. L‑VAP‑2 se expresa también en algunos linfocitos B y T CD8+ y parece mediar la adhesión entre éstas células y endotelio.

Mecanismo de Inflamación

Células que intervienen en la inflamación

En la inflamación intervienen multitud de células pero entre ellas destacan los granulocitos neutrófilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrófilos es muy corta, sólo de 3 a 4 días. Algunos de los productos de los gránulos son bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular. Muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de inflamación liberando los enzimas que pueden dañar las células o las proteínas de la matriz extracelular.

Los fagocitos mononucleares se diferencian en prácticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera según el tejido que ocupan, dando lugar a macrófagos. Los macrófagos tienen una producción autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar a cabo sus funciones, los macrófagos necesitan ser activados por el IFN-g.

Moléculas que intervienen en la inflamación:

Además de las células directamente implicadas en la inflamación, como son los neutrófilos, macrófagos y linfocitos, los basófilos, mastocitos, plaquetas y células endoteliales también producen mediadores químicos. Hay dos tipos, los mediadores tisulares y los mediadores plasmáticos de la inflamación.

Procesos Inmunopatológicos:

Los procesos inmunopatológicos son el resultado de la actividad normal del sistema inmunitario. Se clasifican cuatro tipos, llamados reacciones de hipersensibilidad: tipo I o reacciones anafilácticas, mediadas por anticuerpos IgG; tipo II o reacciones citotóxicas, mediadas por anticuerpos IgM o IgG y produciendo, como resultado final, la lisis celular; tipo III o reacciones por inmunocomplejos, cuando se acumulan en la circulación complejos de antígenos con anticuerpos IgG o IgM, tipo IV o de hipersensibilidad retardada, en las que no participan anticuerpos, sino las células.

Desarrollo anormal del sistema inmunitario

Inmunizaciones: es el proceso de inducción de inmunidad artificial frente a una enfermedad. La inmunización, puede ser de dos tipos:

Inmunización pasiva: Involucra anticuerpos que se producen en el cuerpo de otra persona, como en el caso de los lactantes que poseen inmunidad pasiva, dado que ellos nacen con los anticuerpos que les transfiere la madre a través de la placenta. Dichos anticuerpos desaparecen entre los 6 y 12 meses de edad. Otra forma de obtener la inmunidad pasiva es con la gamaglobulina, la cual es suministrada por un médico y cuya protección es también temporal.

Inmunización activa: a través de la aplicación de vacunas, preparados antigénicos atenuados con el fin de generar una respuesta inmunitaria por parte del organismo; para generar una memoria inmunitaria consistente en la formación de anticuerpos protectores contra el antígeno al que se es expuesto.

Esquema de Vacunas a Nivel Nacional

Imágenes tomadas de: htt:://www.ippasme.gob.ve/phocadownload/Esquema_actual_inmunizacion.pdf

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TOXOPLASMOSIS

Es una infestación causada por el protozoo Toxoplasma gondii, parásito intracelularobligado y ubicuo, descubierto por Nicolle y Manceaux en 1908 en un roedor del norte de África utilizado como animal de laboratorio en el Instituto Pasteur de Túnez.

Posteriormente se supo que este agente infectaba gran número de mamíferos domésticos y silvestres, y a diferentes aves. En el periodo 1930-1940 se describieron los primeros casos humanos, que adoptaban el cuadro de meningo encefalitis en los niños y las formas tíficas en el adulto, recordando las fiebres manchadas. Pertenece a la familia Toxoplasmidie como única especie, parásito que ofreció dificultades en su clasificación taxonómica debido a que hasta hace relativamente poco tiempo se conocí solo su fase de esquizogónica. El gato (en cuyo epitelio intestinal tiene lugar un ciclo de reproducción sexual a través de esquizogonias y gametogonias para producir ovoquistes) es el huésped definitivo del parásito, y otros animales como ratones y ganado (vacas, ovejas y cerdos),así como los humanos, son huéspedes intermediarios.

Es la causa comprobada de Coriorretinitis en el mundo. Es casi siempre congénita, pero muy rara vez puede adquirirse. La Toxoplasmosis sistémica es una enfermedad benigna al menos que la paciente este embarazada o haya sufrido inmunosupresión. Si un gestante adquiere la enfermedad hay un 40% de probabilidades de que el hijo la contraiga. Todas las mujeres que van a casarse deben someterse a una prueba serológica de Toxoplasmosis.

Si es positiva, puede asegurarse que estas mujeres son inmunes y no susceptibles en transmitir esta enfermedad a ninguno de sus hijos. Si es negativa, tendrá que tomar precauciones durante la gestación para evitar la infección del feto. La probabilidad de que una mujer tenga un hijo con Toxoplasmosis en E.U.A. es de 1/10,000.

Las tres formas principales del parásito son:

• El oocisto es la forma esporulada que es excretada en las heces del gato.

• El bradizoíto es la forma inactiva, de metabolismo lento, que se enquista en los tejidos.

• El taquizoíto (trofozoíto) es la forma activa proliferante, responsable de la destrucción e inflamación tisulares. Tiene una predilección particular por el tejido nervioso y causa Retinitis Aguda en humanos.

Ciclo Biológico

Los félidos domésticos y salvajes son los únicos hospederos definitivos conocidos. En ellos se llevan a cabo las etapas sexuales y asexuales del ciclo biológico de T. gondii, por lo que constituyen los principales reservorios. Los gatos se infectan al ingerir carne contaminada con quistes tisulares u ooquistes procedentes de materia fecal. Un félido infectado puede eliminar hasta 10 millones de ooquistes en un día.

Los ooquistes no esporulados eliminados con las heces fecales de estos animales requieren de días en medio ambiente para continuar el proceso de la esporogonia y ser infectantes. Los mamíferos, aves y otros animales de sangre caliente actúan como hospederos intermediarios (albergan quistes tisulares).
Los ooquistes sobreviven en el medio ambiente durante meses y son resistentes a desinfectantes, congelación y desecación. Temperaturas de 70 °C o mayores los destruyen.

Epidemiología. Tipos de Infección en Humanos:

Los Humanos pueden infestarse por Toxoplasmosis a través de tres vías principales:

• Ingestión de carne poco cocida: Se cree que la forma más frecuente de contraer la infestación es mediante la ingestión de carne cruda como el caso del “bistec tártaro” o de las hamburguesas poco hechas. De esta manera los humanos se infestan por Toxoplasmosis al comer la carne de un huésped intermediario que contiene quistes intratisulares.

• Ingestión de oocistos: Probablemente se trata de una vía meno frecuente aunque es la forma principal de la infestación de los huéspedes intermediarios animales. Los humanos pueden contaminarse las manos accidentalmente al limpiar los recipientes donde defecan sus gatos, y después transferir los oocistos a la comida.

Los niños pequeños también pueden infestarse al comer tierra que contenga

occistos. El oocisto puede llegar a los alimentos a través de vectores como las moscas.

• Vía Transplacentaria: Si una mujer embarazada sufre una Toxoplasmosis aguda, los parásitos (taquizoítos) pueden atravesar la placenta para infestar al feto.

• Estudios epidemiológicos basados en pruebas inmunológicas han demostrado la amplia difusión de esta enfermedad, cuya incidencia, variable según los diferentes países, oscila entre 25 y 80 % de la población, aumentando las positividades paralelamente a la edad e independientemente del sexo. En términos generales su frecuencia suele ser menor en zonas frías y áridas que en climas templados y húmedos.

Patogenia: No se conoce exactamente el tiempo de incubación de la enfermedad, que se supone de varias semanas o meses. El parásito se multiplica en las células epiteliales del intestino, se disemina por vía hematógena y puede localizarse en cualquier órgano de la economía, con especial preferencia por el tejido muscular esquelético, cardiaco, sistema nervioso central y retina. La evolución de la infección depende del estado inmune humoral y celular y puesto que se trata de un agente de vida intracelular, el segundo mecanismo defensivo es el más importante.

Frente a una respuesta adecuada los trofozoitos son controlados y se efectúa su transformación en quistes hísticos que producen escasa reacción inflamatoria y permanecen silentes, dando origen la fase inactiva o latente que puede persistir durante años o toda la vida, aunque en determinadas circunstancias puede reactivarse el proceso de nuevo. En los pacientes inmunodeprimidos persiste la multiplicación esquizogónica que puede conducir a formas generalizadas de la enfermedad semejantes al tifus exantemático u otras rickettsiosis.

Características de la Enfermedad por Toxoplasma

Desde el punto de vista clínico, tanto en la forma ocular congénita como en la enfermedad adquirida, hay una coriorretinitis focal aguda que tiene su aparición activa de recaídas entre los 11 y los 40 años. Las lesiones pueden ser únicas, variables de tamaño y por lo general situadas por detrás del ecuador. Hay exudación en el vítreo y las células y la reacción inflamatoria en la cámara anterior. El vítreo puede desprenderse de la retina, con cúmulos hemisféricos de células apareciendo como precipitados queráticos depositados en la parte posterior del cuerpo vítreo, denominados precipitados vítreos (PV).

Masas granulomatosas con un centro necrótico e inflamación difusa cerca del epéndimo y las meninges, además de pequeños granulomas en el cortex cerebral, son las características anatomopatológicas de la infección, a lo que se añade la presencia de pequeños organismos de 6 a 7 μm de longitud por 2-4 μm de ancho, que son visibles en las lesiones y cerca de ellas. Con el progreso de la infección las lesiones necróticas rápidamente se calcifican, y semanas o meses después son visibles a rayos X, especialmente a nivel de las paredes ventriculares.

En general las primeras manifestaciones clínicas ocurren en los primeros días y semanas de vida; no obstante, en algunos casos el niño puede aparecer normal en el momento de nacer y desarrollar después de semanas o meses signos de enfermedad ocular, neurológica o hepática, que comprenden coriorretinitis por depósito de pigmento, atrofia óptica, microftalmía, hepatomegalia, ictericia, petequias, púrpura, nefrosis compleja, convulsiones, parálisis de extremidades, hidrocefalia o hidranencenfalia progresiva (poco frecuente microcefalia) por estenosis inflamatoria del acueducto o por lesiones destructivas vasculares, calcificaciones intracraneales difusas y múltiples observadas por los rayos X o TAC cerebral y retraso mental.

Fases de la Toxoplasmosis

En los Humanos la Toxoplasmosis se divide en tres etapas:

Aguda: Al ser ingerido por los humanos el parásito penetra en la mucosa intestinal, alcanza la corriente sanguínea y se disemina por todo el cuerpo. A continuación se introducen en las células del sistema reticuloendotelial, cerebro, retina, pulmones y músculos estriados donde se multiplican rápidamente y originan la forma aguda de la enfermedad (generalmente asintomática). En esta fase el sistema de defensa del huésped reacciona contra el parásito produciendo anticuerpos antitoxoplasma específicos.

Crónica (inactiva): Cuando la fase proliferativa aguda es controlada, los parásitos forman quistes intracelulares que contienen formas inactivas de metabolismo lento (bradizoítos).

NOTA: Estos quistes “tisulares” pueden permanecer latentes en la neurorretina durante toda la vida del paciente sin efectos patológicos.

Recurrente: En algunos casos en que el sistema inmunitario del paciente se encuentra suprimido, las paredes del quiste se rompen, liberando parásitos activos y proliferantes (taquizoítos) que invaden y destruyen las células sanas, lo que origina la recurrencia de la enfermedad.

NOTA: La gran mayoría de casos de Toxoplasmosis está causada por recurrencias.

Pruebas Diagnósticas

Prueba del colorante (Sabin-Feldman). Esta prueba se basa en que los microorganismos vivos expuestos al suero normal captan azul de metileno, mientras que aquellos puestos en contacto con suero que contenga anticuerpos antitoxoplasma son incapaces de captar el colorante. Test de inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos (IFA). Esta prueba utiliza organismos muertos que son expuestos al suero del paciente y globulina antihumana marcada con fluoresceína, y examinados bajo el microscopio de fluorescencia. " Prueba de Inmunoabsorción Enzimática (ELISA). En esta prueba los anticuerpos del paciente se exponen a un exceso de antígenos de fase sólida. A continuación se incuba este complejo con otros anticuerpos unidos a enzimas. La valoración de la actividad enzimática proporciona una medida de la concentración de anticuerpos específicos. Esta prueba puede usarse también para detectar anticuerpos en humor acuoso y el vítreo.

NOTA: La técnica de ELISA puede aplicarse también al serodiagnóstico de Toxocariasis.

Aunque la prueba del colorante de Sabin-Fieldman es extremadamente precisa, requiere el mantenimiento de los Toxoplasma gondii vivos y en consecuencia ha sido rechazada por muchos laboratorios. Las pruebas de IFA y ELISA actualmente son las que se utilizan más frecuentemente y presentan en la práctica una sensibilidad y una especificidad similares.

Debe remarcarse que la Toxoplasmosis ocular puede cursar sin elevación de los títulos de las pruebas serológicas. Por lo tanto cualquier resultado positivo incluso en suero no diluido (1:1), es significativo. Como consecuencia el oftalmólogo debería asegurarse de que el laboratorio comunique cualquier título, incluso en una muestra sin diluir. Debido a que aproximadamente el 50% de la población general tiene serología positiva, un resultado positivo no significa necesariamente que la inflamación ocular esté causada por Toxoplasmosis. No obstante, si las pruebas serológicas son negativas, incluso en suero no diluido, es muy probable que la inflamación intraocular del paciente haya sido causada por Toxoplasmosis.

Evolución Clínica y Complicaciones

La rapidez de la curación depende de la virulencia del microorganismo, la competencia del sistema inmunitario del huésped y el uso de fármacos antimicrobianos. En pacientes no inmuno deprimidos la retinitis cura en 1-4 meses, siendo sustituida por una cicatriz atrófica muy bien delimitada y rodeada por un borde hiperpigmentado. La turbidez vítrea desaparece gradualmente aunque puede persistir una condensación vítrea. La resolución de la uveítis anterior es un indicador fiable de la curación del segmento posterior. En un pequeño porcentaje d casos la inflamación intraocular dura hasta dos años a pesar del tratamiento intensivo con corticoides y antimicrobianos. La inflamación fulminante ocurre de forma más frecuente cuando la retinitis se trata sólo con corticoides o en pacientes inmuno suprimidos. Después del primer ataque la tasa de recurrencia es de 2.7 enfermos.

Los ojos con Toxoplasmosis pueden perder visión debido a diversas causas directas o indirectas.

I. Directas

a. Afección de la fóvea

b. Lesión del haz papilomacular

c. Afección de la cabeza del nervio óptico (infrecuentemente)

II. Indirectas

a. Edema macular cistoide debido a una lesión extrafoveal

b. El fruncimiento macular (“pucker”) con pliegues foveales puede aparecer en determinados ojos que no tienen afectada la fóvea directamente

c. Se ha descrito neovascularización subretineana causante de hemorragia la mismo nivel

d. La neovascularización retineana, que puede provocar una hemorragia vítrea secundaria, es una secuela muy rara de la fase inactiva

e. El desprendimiento traccional de retina debido a fibrosis vítrea extensa también es muy infrecuente

f. Desprendimiento regmatógeno de retina como consecuencia de roturas aparecidas durante la retinitis activa.

Tratamiento

Indicaciones: Es importante tener en cuenta que no todas las lesiones activas necesitan ser tratadas ya que los pequeños focos periféricos pueden ser autolimitados y relativamente inócuos. Hay tres indicaciones fundamentales para el tratamiento médico de la retinitis toxoplásmica activa:

-Una lesión que amenace o afecte a la mácula a la haz papilomacular.

-Una lesión que amenace o afecte a la cabeza del nervio óptico.

-Una vitreítis muy grave que haya causado una disminución visual intensa y que posteriormente pueda ser responsable de fibrosis vítrea y desprendimiento traccional de la retina.

El tratamiento es innecesario, excepto si al menos uno de estos criterios se cumple, ya que los fármacos disponibles actualmente pueden tener graves efectos colaterales. Los fármacos siguientes se utilizan en el tratamiento de la retinitis por Toxoplasma.

Corticoides

a. Los corticoesteroides tópicos son útiles en el tratamiento de la uveítis anterior asociada, pero no tienen efecto alguno sobre la inflamación del segmento posterior.

b. Inyecciones perioculares de corticoesteroides: se puede recurrir a la inyección

subtenoniana anterior para tratar la uveítis anterior grave, y algunos especialistas recomiendan las inyecciones subtenonianas posteriores como primera elección en el tratamiento de la inflamación del segmento posterior (preferencia respecto a los corticoides sistémicos).

c. El tratamiento vía sistémica se aconseja en ojos con lesiones amenazantes para la visión, particularmente si se acompañan de vitreítis severa.

Pronóstico

Depende fundamentalmente de la intensidad de la infección, localización y estado defensivo del huésped. En la forma congénita precoz el pronóstico es muy malo, ya que la mayoría de estos recién nacidos presentan cuadros neurológicos muy importantes. Las formas congénitas tardías, que se manifiestan meses o años después del nacimiento, tienen pronóstico menos malo, aunque algunos niños pueden presentar profundas alteraciones psicomotoras y trastornos de la visión.

En pacientes comprometidos con cuadros de infección generalizada, menongoencefalitis o miocarditis, el pronóstico es también malo. Por el contrario, las formas linfoadenopáticas y, como es natural, latentes tienen en general buen pronóstico.

Profilaxis

Las futuras madres deben evitar el contacto con animales y abstenerse de manipular carnes o vísceras con fines culinarios.

Las carnes deberán ser cocinadas a temperatura superior a los 60°C, que es el límite de la tolerancia del parásito, que igualmente se inactiva por congelación a –20°C durante un periodo de tiempo no inferior a 24 horas.

No deben utilizarse como donantes de sangre u órganos para transplantes las personas que tienen títulos elevados de anticuerpos de antitoxoplásmicos.

Curiosidades sobre la Toxoplasmosis:

Video tomado de: https://www.youtube.com/

REFERENCIA

Rodríguez, S. Tapia, R. (s/f). [Documento en línea]. Toxoplasmosis. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/averroes/caidv/interedvisual/ftp_p_/toxoplasmosis.pdf. [Consulta: 2014 Octubre 20].

ESCABIOSIS

La escabiosis o sarna es una infestación por el ácaro Sarcoptes scabiei. Se trata de una ectoparasitosis relativamente frecuente que se contagia por contacto directo de piel con piel y, a veces, a través de fómites (sábanas, toallas y ropas). En algunos casos se puede adquirir por contacto con animales infestados, sobre todo perros (S. scabiei var. canis).

El periodo de incubación de la sarna es de 1 a 3 semanas. Las hembras del parásito son capaces de poner entre 10 y 40 huevos que maduran en 1 semana. Los ácaros alcanzan el estadio adulto en 3 semanas y son capaces de reiniciar el ciclo.

Síntomas

El síntoma principal es el prurito o picazón, que comienza entre 2 y 3 semanas luego de la infestación y es más fuerte durante la noche. También aparecen lesiones en la piel que parecen picaduras, ampollas o granitos y líneas rojas, donde el ácaro ha penetrado debajo de la piel. En los niños pequeños, las lesiones pueden presentarse en la cabeza, el cuello, los hombros, las palmas de las manos y las plantas de los pies. En los niños mayores y en los adultos, la infección puede estar entre los dedos, las muñecas, el abdomen, axilas, glúteos, genitales, y los codos. Los pezones en las mujeres mayores pueden ser afectados.

El Agente Etiológico

Es Sarcoptes scabiei, un ácaro, relativamente lábil fuera del cuerpo de una persona, no sobreviven más de 48 a 72 horas. En el cuerpo de una persona, el ácaro adulto femenino puede sobrevivir hasta un mes.

Como ya se ha dicho la sarna es una afección que se produce en todo el mundo. Las epidemias de sarna se ven favorecidas por la pobreza, la falta de higiene y el hacinamiento debido a las guerras, los desplazamiento de refugiados y las crisis económicas

El Reservorio

Para la sarna (Sarcoptes escabiei) son los seres humanos. Hay especies de Sarcoptes y otros ácaros que producen enfermedad en animales y que pueden vivir en las personas pero que no se reproducen en ellas, de modo que si un animal está infestado por Sarcoptes y está en contacto cercano con personas, el ácaro puede meterse debajo de la piel de esas personas y causarle un ligero prurito e irritación de la piel. Este ácaro muere en un par de días, no se reproduce y no se necesita ningún tratamiento. En realidad quién sí necesita tratamiento es el animal.

Control del paciente, de los contactos y del ambiente inmediato

Aislamiento: debe excluirse de las escuelas y centros de trabajo a todas las personas infestadas hasta el día siguiente al tratamiento.

Desinfestación concurrente: los ácaros y sus huevos se destruyen si se lava la ropa interior, prendas de vestir y de cama utilizadas por el paciente durante las 48 horas anteriores al tratamiento utilizando el ciclo caliente tanto de la lavadora como de la secadora de ropa; Si por las características de la ropa, no se puede utilizar un ciclo de agua caliente, esta se debe de planchar a la mayor temperatura.

Investigación de los contactos y de la fuente de infestación: es necesario buscar los casos no notificados y no diagnosticados entre los compañeros de un caso y los miembros del núcleo familiar; es rara la infestación de un solo individuo en una familia. Hay que dar trata miento profiláctico de las personas que hayan tenido contacto cutáneo con personas infestadas incluidos los miembros de la familia y los contactos sexuales. (El tratamiento profiláctico es el mismo que el tratamiento específico)

Tratamiento Específico

El tratamiento de elección para los niños son las permetrinas, de uso tópico, al 5%. Otra opción son las aplicaciones tópicas de hexacloruro de gamma benceno al 1% (lindano o gamaexano). Éste está contraindicado en los recién nacidos prematuros, y debe usarse con cautela en los lactantes menores de 1 año de edad y en las embarazadas.

Los detalles del tratamiento varían según el fármaco por lo que es necesario seguir fielmente las indicaciones de su médico. En general, el tratamiento se hace por la noche y al día siguiente, se toma una ducha y se cambian las ropas personales y de cama por otras limpias Debe tratarse al mismo tiempo a todos los miembros afectados y contactos del grupo familiar o de la comunidad que tienen un contacto estrecho, para evitar la de nuevo la infestación. El prurito, en los afectados, puede persistir durante una o dos semanas; esto no debe considerarse como signo de fracaso terapéutico ni de reinfestación. En raras ocasiones, aproximadamente 5% de los casos, puede ser necesario un segundo tratamiento después de un intervalo de 7 a 10 días si sobrevivieron huevos al primer tratamiento.

Ciclo Biológico:

El ciclo completo se realiza en la piel del huésped humano en un plazo de 1 a 3 semanas. Se desarrolla por metamorfosis gradual que contempla tres estadios ninfales: ninfas hexápodas, ninfas de 1er y 2º estadio octopodal. El macho es más pequeño porque sólo pasa la primera fase octopodal. La fecundación se produce en la superficie de la piel. Después de ser fecundada, la hembra empieza a horadar la piel excavando túneles en el estrato córneo, avanzando 2 a 3 mm. diarios y activada de preferencia por el calor de la piel cuando el huésped duerme. En estos túneles deposita los huevos y bolos fecales muriendo en las galerías. Pone 1 ó 2 huevos diariamente, 50 a 80 en todo su período de vida, que es de 30 a 45 días. A los 3 a 4 días de puestos, los huevos eclosionan saliendo las ninfas hexápodas que rompen los techos de las galerías y salen a la superficie de la piel. A los 2 a 3 días empiezan la muda pasando por el 1er y 2º estadio octopodal. 12 a 16 días después de haberse puesto los huevos, hay machos y hembras adultas que se aparean e inician de nuevo el proceso.

Mas información sobre esta patología:

Te invitamos a que veas estos vídeos alusivos ( Tomados de www.youtube.com)

REFERENCIA:

-Martí, C. (2008). Epidemiologia y control de la sarna o escabiosis. Salud pública. [Documento en línea]. Disponible: http://www.madrimasd.org/blogs/salud_publica/2008/04/25/90085. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

TOSFERINA

La tosferina (también conocida popularmente como “coqueluche”) es una enfermedad bacteriana aguda transmisible causada por Bordetella pertussis, un bacilo gram-negativo, productor de toxinas y de complejo mecanismo causal en patología humana. Tiene un marcado tropismo por las células del tracto respiratorio sin invadir generalmente el torrente sanguíneo.

Existen un grupo de virus, denominados adenovirus que son un grupo de virus que pueden infectar las membranas (tejido de revestimiento) de las vías respiratorias, los ojos, los intestinos y las vías urinarias. Permiten explicar en torno al 10% de las infecciones respiratorias agudas que afectan a la población infantil y son una causa habitual de diarrea, entre ellas la tosferina.

Síntomas

El cuadro clínico clásico de la tosferina se inicia con un periodo catarral inespecífico de 1 a 2 semanas de duración. Da paso a un periodo de estado o de tos paroxística, que dura de 2 a 4 semanas o más. La tos ocurre en forma de accesos repetidos de inicio brusco y que a veces se suceden casi sin interrupción creando una situación de asfixia que concluye con una inspiración ruidosa producida por el paso del aire a través de una glotis estrechada, seguida de la eliminación de abundante secreción adherente.

Pueden aparecer complicaciones, sobre todo en los casos de bebes en los primeros meses de vida, que pueden ser muy graves. Destacan los episodios de apnea, las neumonías por sobre infección y las complicaciones neurológicas, como la aparición de convulsiones y encefalopatías.

Diagnostico

El diagnóstico de sospecha se hace por la clínica en el periodo de estado, pues antes es muy difícil sospecharlo, a no ser que existan antecedentes epidemiológicos de contacto con pacientes afectos. La confirmación por técnicas de laboratorio es excepcional, pues son técnicas complejas de detección de antígenos o aislamiento del microorganismo.

Reservorio

El reservorio de la enfermedad es exclusivamente humano, no existiendo portadores sanos pero si cuadros clínicos atípicos y, excepcionalmente, infecciones asintomáticas en individuos parcialmente inmunizados, con agotamiento progresivo de la inmunidad post vacunal, que son de gran importancia epidemiológica.

Transmisión

La transmisión se da por contacto directo con las secreciones respiratorias expelidas en los accesos de tos. La transmisión indirecta por fómites (objetos contaminados) tiene escasa importancia epidemiológica y es excepcional, ya que B.pertussis sobrevive muy brevemente en el ambiente.

Periodo de Incubación

El periodo de incubación de la enfermedad es de 7 a 10 días, con un máximo de dos semanas. El periodo de transmisibilidad abarca desde los 7 días posteriores a la exposición hasta unas 3 semanas después del inicio de la tos si no ha habido tratamiento antibiótico adecuado. La transmisibilidad es muy alta en la fase catarral y luego va disminuyendo progresivamente. En esta enfermedad la tasa de ataque secundario es muy alta (90-100%) y habitualmente enfermarán todos los contactos susceptibles en el hogar y muchos en el caso de instituciones cerradas (guarderías, residencias...).En viajeros el riesgo es en general bajo, ya que en la mayoría de los países desarrollados las coberturas vacunales en la infancia son adecuadas, pero si existe un mayor riesgo de enfermar si no existe una protección vacunal correcta, lógicamente, porque aumenta la posibilidad de contacto con la enfermedad. El mayor riesgo de enfermedad grave se da en niños viajeros que no hayan sido vacunados completamente por ser demasiado pequeños aún o por cualquier otra razón.

Susceptibilidad

La susceptibilidad es universal. No existe inmunidad efectiva de origen transplacentario, por lo que el riesgo se inicia en el periodo neonatal. La infección produce inmunidad permanente.

Profilaxis

Existe profilaxis especifica con la vacuna elaborada con bacterias muertas. Se administra conjuntamente con el toxoide diftérico y el tetánico, a los 2, 4 y 6 meses, y luego refuerzos a los 18 meses y a los 5-6 años. También se puede realizar quimioprofilaxis con eritromicina durante 5 días a los contactos no inmunizados de enfermos con tosferina.

Tratamiento

En la tosferina (pertussis) está indicado un tratamiento precoz con antibióticos, por ejemplo, como eritomicina y cotrimoxazol. Cuanto antes se inicie el antibiótico, más rápido y fácil es el proceso de curación.

Una vez que una persona se ha infectado con la bacteria Bordetella pertussis, ya no puede impedir el brote de la enfermedad. Los antibióticos no alivian los síntomas, pero sin embargo asegurarán que la persona sea menos tiempo contagiosa. Después de iniciar el tratamiento pasan unos cinco días hasta que desaparece el riesgo de infección.

Los bebés necesitan ser hospitalizados debido a que muchas veces no pueden expulsar las flemas por sí solos, por lo necesitan un medio de succión.

Vacunación

Para estar protegido contra la tosferina, en primer lugar se necesita la llamada vacunación básica, que consta de varias fases.

El médico suele combinar las vacunas y las renovaciones en una vacuna contra el tetanos y la difteria.

Vacunación 1-3: las 3 primeras vacunas contra la tos ferina deben llevarse a cabo a la edad de 2, 4 y 6 meses.

Vacunación 4: para completar la serie primaria, a los 18 meses, se requiere otra vacuna.

Refuerzo 1 a la edad de 4 a 6 años.

Refuerzo 2 a la edad de 10 a 17 años.

Algunas recomendaciones especiales son válidas antes del nacimiento de un niño y para las mujeres en edad fértil: las personas con contacto familiar y personas de confianza, los recién nacidos y mujeres embarazada deben recibir una dosis de vacuna contra la tosferina 4 semanas antes del nacimiento del niño, si no han sido vacunados en la última década contra la tosferina. Las madres que no han recibido ninguna renovación antes de la concepción, deben ser vacunadas preferentemente los primeros días después del nacimiento del niño.

En algunos países, la vacuna que se utiliza actualmente es la anti-tosferina acelular (DTPa) combinada con tétanos y difteria, es la que confiere la inmunidad primaria (vacunación 1-4). Las dosis de refuerzo (1 y 2) se realizan mediante la vacuna dTpa, también en combinación con tétanos y difteria.

Datos específicos

¡Échale un vistazo!

Mas información en este vídeo (Tomado de www.youtube.com)

REFERENCIA

-Moreno, D. (2011). Tos ferina. Servicio de pediatría. [Documento en línea]. Disponible: http://www.aeped.es/sites/default/files/documentos/tosferina.pdf. [Consulta: 18 de Octubre 2014].

Epidemiología e Inmunología

viernes, 24 de octubre de 2014

Actividades Didácticas

martes, 21 de octubre de 2014

Epidemiologia e Inmunologia